至正二十三年（1363）九月，张士诚自称吴王；次年正月，朱元璋也在群臣“劝进”下，即吴王位。民间根据各自割据的地理位置，称朱元璋为“西吴”，张士诚为“东吴”。朱、张是当时南方割据势力中力量最强的两支，谁将对方吃掉，谁就意味着可以做新王朝的皇帝了。至正二十五年（1365）十月，朱元璋发动了对张士诚的全面进攻。朱元璋总的战略方针是：先取通、泰诸郡县，翦其羽翼，然后转取浙西。十月，他发布文告，指张士诚“假元之命，叛服不常”，“连兵构祸，罪不可逭”，命徐达、常遇春、胡廷瑞等向淮东、泰州（今江苏泰州）等处发动进攻。到次年四月，先后攻克泰州、通州（今江苏南通）、兴化（今江苏兴化）、盐城（今江苏盐城）、高邮（今江苏高邮）、淮安（今江苏淮安）、濠州（今安徽凤阳境内临淮关）、徐州（今江苏徐州）、宿州（今安徽宿县）、邳州（今江苏邳县古邳镇）、安丰（今安徽寿县安丰塘）等地，全部占领“东吴”在苏北和淮水流域的地盘，迫使张士诚退守长江以南。八月，以徐达为大将军、常遇春为副将军，率领二十万大军，过江作战。常遇春领兵攻湖州，张士诚派司徒李伯升来援，又派吕珍及五太子领兵六万驻城东之旧馆。常遇春以兵将州城与旧馆分割。张士诚亲率军队来救，徐达败之于皂林（今浙江桐乡皂林镇）。九月，常遇春纵火焚来援的“东吴”水军。十月，吕珍及五太子降。十一月，湖州城破，李伯升、张天骐出降。同月，李文忠进占杭州，绍兴（今浙江绍兴）、嘉兴（今浙江嘉兴）也相继为“西吴”军占领，“东吴”都城平江已处于四面包围之中。朱元璋采纳叶兑“锁城法”，命徐达、常遇春、汤和等分兵把守平江各门、各方；四周建长围困之，又架敌楼三层监视城中；外置襄阳炮日夜轰击。张士诚内无粮草，外无援兵，唯恃城坚固守。至元二十七年（1367）九月，平江城破，张士诚入室启缢，被人救下，押至应天（今江苏南京），见朱元璋，闭目不语，被乱棍打死。不久，无锡（今江苏无锡）、常熟（今江苏常熟）亦下，“东吴”灭亡。