74号州际公路在印第安纳州大略呈东北西南走向。公路由伊利诺伊州州界向东行至克劳福兹维尔转向东南进入印第安纳波利斯。I-74在印城市区使用465号州际公路的路廊，并与70号州际公路在印第安纳波利斯国际机场附近交会，再与65号州际公路在城南交叉，至印城东南郊区与I-465分开后续往东南往俄亥俄州辛辛那提。

I-74进入俄亥俄州后即为辛辛那提市近郊，往东南行进入市区汇入75号州际公路，这段公路与52号美国国道共构。

北卡罗莱纳州段

74号州际公路已经在计划扩展到辛辛那提以东直至北卡罗莱纳州。不过这一段还没有完全确定完成，只有零星的几段公路标有74号州际公路的标志。这些路段包括：

里程及途经主要城镇

注：粗体字为使用在交通标志上的正式指定定点城市。

辅助线

74号州际公路仅有一条在伊利诺伊州皮奥里亚编号474的辅助，作为皮奥里亚的外环线，全线均为四线道，长4.88英里（7.85千米），不含端点共设有四个出口。2006年之前，经皮奥里亚的卡车必须使用I-474，这是由于在皮奥里亚市内的74号州际公路在2007年以前尚未更新至州际公路标准。本线于1970年代中期完工，2003－2007年间的74号州际公路更新计划解决了皮奥里亚市区路段匝道速限太低（仅15哩/时）、加速车道太短（有些不到500呎）以及在市中心速限仅45哩/时等问题。

辛辛那提与北卡罗莱纳州之间的路线仍在计划当中尚未定案，最有可能的方式是利用现有的各州州道或美国国道升级至州际公路标准。

辛辛那提至西维吉尼亚州

的计划路线最有可能是由75号州际公路上的终点向东利用75号州际公路、562号俄州州道、71号州际公路接上32号俄州州道、23号美国国道在朴次茅斯转使用52号美国国道沿俄亥俄河北岸进入西维吉尼亚州，此路线大部份与规画中的73号州际公路共构。在西维吉尼亚州则大部份使用52号美国国道的路廊。最大的争议点是兴建71号州际公路往32号俄州州道的路段必须经过人口稠密的地区。另外一个方案是使用275号州际公路北半环线接上32号俄州州道，74号州际公路在275号州际公路往北出口（9号出口）以东的路段则撤销州际公路编号，仅留下52号美国国道。

由于辛辛那提在俄亥俄州和肯塔基州交界，肯塔基州当局另外提出一个计划路线使用275号州际公路的南半环线接上9号肯州州道（AA公路）东行，再沿64号州际公路进入西维吉尼亚州接上52号美国国道。

维吉尼亚州、卡罗莱纳段

74号州际公路在维吉尼亚州均与77号州际公路共构，但尚未开始标志施工。在北卡罗莱纳州，由77号州际公路已通车至52号美国国道，未来将使用52号美国国道路廊往东南至温斯顿-赛伦，接上该市将兴建的外环道路东半环，西半环将编为辅助线274号州际公路。离开温斯顿-赛伦之后，接上正在升级的311号美国国道。此路段经海波因特，跨过85号州际公路商业线往东南，与85号州际公路主线交会后，续往前行进入与73号州际公路/220号美国国道共构路段，预计2011年完工通车。与73号州际公路分开后则使用74号美国国道至劳林堡通车路段，95号州际公路以东的路线计划继续使用74号美国国道至波顿转接211号北卡州州道向南至17号美国国道，再转向西南至南卡罗莱纳州州界，但尚未有兴建计划。74号州际公路进入南卡罗莱纳州之后将接上31号南卡州州道，终点则设在默特尔比奇。

在劳林堡以东的74号州际公路使用74号美国国道的路廊，这是第一条美国国道升级为同编号的州际公路。