更新时间:2024-04-28 09:34
AMPK(Adenosine 5‘-monophosphate (AMP)-activated protein kinase) 即AMP依赖的蛋白激酶,是生物能量代谢调节的关键分子,是研究糖尿病及其他代谢相关疾病的核心。它表达于各种代谢相关的器官中,能被机体各种刺激激活,包括细胞压力、运动和很多激素及能影响细胞代谢的物质。遗传学和药理学研究表明,AMPK是机体保持葡萄糖平衡所必需的。
AMPK(Adenosine 5‘-monophosphate (AMP)-activated protein kinase) 即AMP依赖的蛋白激酶,是生物能量代谢调节的关键分子,是研究糖尿病及其他代谢相关疾病的核心。它表达于各种代谢相关的器官中,能被机体各种刺激激活,包括细胞压力、运动和很多激素及能影响细胞代谢的物质。遗传学和药理学研究表明,AMPK是机体保持葡萄糖平衡所必需的。由于分子机制十分复杂,药物分子激活AMP是一个巨大的挑战,但其激活能改善由II型糖尿病引起的代谢失衡。
不同物种的AMPK蛋白均以一种异源三聚体复合物的形式存在,包括一个α-催化亚基、一个β-调节亚基和一个γ-调节亚基组成。人类和啮齿动物分别由不同的基因表达两种亚型的α-亚基和β-亚基(α1、α2;β1、β2),三种亚型的γ-亚基(γ1、γ2、γ3)。
α-亚基N-末端包含一个保守的Ser/Thr激酶区,包含一个保守的苏氨酸(Thr-172)位点,该位点的磷酸化是其激酶活性所必需的。主要的上游磷酸化酶有AMP依赖的LKB1及Ca2+依赖的CaMKKβ。另外还包括一个自抑制区(Auto-inhibitory domain)和一个与β-亚基和γ-亚基结合的区域。β-亚基包含两个保守的区域——一个中间的糖原结合区和一个C-末端与其他两个亚基的结合区。γ-亚基包含四个cystathionine-β-synthase串联重复序列,组成两个Bateman domains,每个Bateman domain能结合一个AMP或者ATP。
体内AMP/ATP比例的升高能激活AMPK,任何通过干扰ATP合成来扰乱能量平衡的代谢压力都会激活AMPK,比如葡萄糖剥夺。
1)在低氧,缺血,热激和营养缺乏的条件下,ATP的浓度水平降低。但是它通过高浓度的5'-AMP去平衡。5'-AMP和AMPK的γ亚基相互作用,激活AMPK。
2.1)LKB1(AMPK上游主要的激酶),假激酶STRAD和支架蛋白MO25的复合体,去磷酸化AMPK在苏氨酸172α环位点,从而激活AMPK。
2.2)AMPK可能也直接通过CAMKK2作用在苏氨酸172的α环而被激活。