更新时间：2022-01-21 15:01
肿瘤是机体遗传和环境致癌因素共同作用，引起遗传物质DNA损伤、突变，同时伴有多个癌基因激活和肿瘤抑制以近失活，是正常细胞不断增生、转化所形成的新生物。肿瘤的发生是一个长期、多阶段、多基因改变积累的过程，具有基因控制和多因素调节的复杂性。国内外研究表明：肿瘤多药耐药（multidrugresistance, MDR）是导致肿瘤化疗失败的主要原因。肿瘤的耐药性涉及细胞内药物的浓度降低，药物靶分子的改变，代谢解毒，DNA损伤修复功能失衡等多种机制。
中文名: 多药耐药性
英文名:MDR，multiple drug resistance
: ，多重抗药性，多重耐药性
多药耐药性是导致抗感染药物治疗和肿瘤化疗失败的重要原因之一，2010年出现的“超级细菌”也是多药耐药性的一种。
肿瘤的发病率及其死亡率呈逐年上升趋势，美国癌症协会估计，90%以上肿瘤患者的死亡在不同程度上受到耐药影响[1]。肿瘤耐药的产生可分为原发性耐药和获得性耐药，根据肿瘤细胞的耐药特点，其获得性耐药可分为原药耐药（primary drug resistance，PDR）和多药耐药（multidrug resistance，MDR）两大类。PDR 是指仅对诱导药物产生交叉耐药；而 MDR 是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生抗药性的同时，对结构和作用机制不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药性，又称多向性耐药（pleiotropic drug resistance）。MDR 是肿瘤化疗失败的主要原因，也是困扰肿瘤治疗的一大难题[2]。因此，克服肿瘤细胞 MDR，提高抗癌药物疗效已成为肿瘤治疗亟待解决的关键性课题。MDR 的形成机制相当复杂，肿瘤细胞可通过不同途径导致 MDR 的产生，同时，单个 MDR 细胞可同时存在多种抗药性的机制，不同肿瘤耐药机制不同，同一肿瘤不同细胞株也不尽相同，任何一种或多种机制联合均可导致 MDR 的产生。从天然药物中寻找高效、低毒、作用靶点广泛的肿瘤 MDR 逆转剂（reverse agents，RRA）或改造己知 RRA 的化学结构以降低其毒性己成为目前的研究热点。
肿瘤细胞的多药耐药可以分为天然耐药（在化疗开始时就存在的耐药性）和获得性耐药（在化疗过程中由一种化疗药物诱导产生）。
目前认为多药耐药的发生与多种因素有关，如多药耐药基因（MDR1）及其编码的糖蛋白（P-GP）介导的耐药，多药耐药相关蛋白（MRP）、肺耐药蛋白（LRP）表达增加，谷胱甘肽转移酶（GST）活性增强，DNA修复和复制酶、DNA拓朴酶活性改变和钙离子浓度的改变等。
多药耐药性的产生是由于细胞解除药物活性的分子发生变异或过度表达。
细菌的多药耐药性主要与内酰胺酶的变异引起的，而肿瘤细胞的多药耐药性是由于细胞膜上过度表达外排抗肿瘤药物的蛋白引起的，如P-糖蛋白的过度表达。
有几种逆转和克服耐药性的策略
1. 使用没有交叉耐药性的药物
2. 抑制引起多药耐药性蛋白的功能，克服耐药性
3.用维拉帕米逆转耐药性（肿瘤细胞）
1、 MDR基因及P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）
MDR基因在人类有二种：MDR1和MDR2，其中MDR1与肿瘤的多药耐药有关，MDR2的功能不清楚，但MDR1和MDR2基因序列具有较高的同源性。人类MDR1基因位于第7号染色体长臂上，含有28个外显子，内含子与外显子交界符合经典的APG配对，全长为4.5kb,含有一个开放读框，编码1280个氨基酸多肽，经糖基化后形成170kU的P-gp。它属于ATP结合盒转运蛋白超家族成员之一，由两个同源部分组成，每个部分都包含6个疏水跨膜区和1个具有高度保守ATP结合位点的亲水区，亲水区可能含有2个核苷酸结合位点，而疏水区则含有多个与MDR有关的药物结合位点。P-gp还具有能量依赖性“药泵”功能，其能将细胞内带阳性电荷的亲脂类化疗药物逆浓度泵至细胞外，使得细胞内化疗药物达不到有效作用浓度而产生耐药性。这种由P-gp介导的多药耐药称为典型多药耐药。
何杨等研究发现P-gp的过度表达可能参与了乳腺癌的原发耐药机制。MDR1基因及蛋白表达产物P-gp高表达临床上与肿瘤化疗耐药复发和预后密切相关。现在认为P-gp作用机制是：当抗癌药进入胞浆膜，被识别并外排，当具有疏水结构域的抗癌药弥散通过胞浆膜时，遇到两侧扩散来的多药耐药运载体，运载体利用两个ATP结合位点上的能量将药物泵出细胞外，包膜浆中产生的疏水代谢产物作为转运体的潜存底物，且这种通路不止一条。化疗及其他药物单一的长期治疗激活了P-gp的功能，使得药物在细胞内积蓄减少，从而产生了肿瘤的多药耐药。
2、 拓扑异构酶（topoiso2merase,Tope）
DNA拓扑异构酶（Topo）是在DNA复制、转录和染色体分离中起重要作用的核酶。许多化疗药物以Topo II为靶点，干扰基因正常的断裂重接过程，导致基因破坏和靶细胞的死亡。肿瘤细胞内Topo II表达水平下降，使肿瘤对抗肿瘤药物敏感性下降，可引起肿瘤细胞的耐药。在对93例SCLC化疗者进行的III期临床研究中，研究者用免疫组织化学法对支气管镜活检组织中拓扑异构酶—II的表达情况进行了分析，发现拓扑异构酶—II的表达水平与化疗有效率有关，高表达的肺癌患者生存率明显高于低度或中度表达者。李占文等采用免疫组化法对78例术前未行化疗患者的乳腺癌组织切片中Topo II的表达进行分析，发现Topo II的阳性表达率为73.1%，据此认为Topo II的表达与乳腺癌MDR有一定关系。乳腺癌组织的原发MDR与Topo II的表达有关，化疗前对它们进行检测可为化疗药物的选择及预后判断提供参考依据。
3、 细胞凋亡（programmed cell death）
肿瘤细胞对凋亡的耐受是MDR的重要机制之一，进来研究表明多数细胞毒制剂通过诱导凋亡来杀伤细胞治疗肿瘤，研究发现细胞凋亡相关基因如bc1-2，突变P53等的过度表达与肿瘤的发生有关，细胞凋亡相关基因为耐药的靶分子，可与其他途径共同介导。
4、 多药耐药相关蛋白基因（multidrug resistance associate protein, MRP）
Cole等在研究小细胞肺癌耐药株H69AR（对阿霉素耐药）过程中发现MRP基因。近年来Kruh等从白血病耐药细胞株HL60R中获得的MRP2cDNA装入到人pCEV27噬菌体质粒嵌合体中，再转染NIHP3T3细胞，用MTT法检测发现阿霉素50%抑制浓度IC50在转染后的细胞较转染前升高2.7倍，对与阿霉素结构不同的长春碱、足叶乙甙也产生耐药，可知MRP直接参与MDR。杨波等通过检测MRP蛋白的表达，发现SACC/DDP细胞的细胞浆中以及细胞膜上MRP蛋白的表达率很高可能是涎腺腺样囊性癌细胞产生多药耐药的机制所在。目前研究认为MRP耐药与mdr-1的基因3扩增、mRNA和p-170膜蛋白（p-gp）表达升高有关，MRP可识别化疗药物，并与之形成耦合物，导致细胞内药物浓度降低或分布改变，而发生肿瘤耐药。
5、 蛋白激酶C（proteinkinaseC, PKC）
PKC是一种钙磷脂依赖性蛋白激酶，参与细胞内生物信息传递，表达与P-gp的功能有密切关系。具有MDR表型的肿瘤细胞中，PKC可通过促进P-gp的磷酸化增强其药泵功能，导致MDR的产生。最近研究发现PKC抑制剂可以抑制胃癌细胞中P-gp的表达和逆转其耐药性，促进肿瘤细胞的凋亡，可能对MDR1表达有调节作用。
6、 caveolin
caveolin是细胞膜呈欧米伽（Ω）样内陷的微结构，直径约为50~100nm。caveolin可以从细胞膜上分离出来，形成细胞质内的膜小体。caveolin是特化的细胞膜微结构域，它由其特异性的被覆蛋白caveolin及多种脂类分子和膜蛋白组成，在细胞外分子的内化、信号的跨膜转导和胆固醇的转运过程中起着重要的作用。新近的研究表明，caveolin及其某些组成成分在肿瘤多药耐药细胞中表达上调，并有可能参与了肿瘤细胞多药耐药的形成。研究显示，长春碱诱导耐药的卵巢癌细胞skvlbl和紫杉醇诱导耐药的肺癌细胞A549-T24显著上调了caveolin-1的表达。’
1、 MDR化学逆转剂
具有抑制药物转运泵功能，MDR逆转剂的应用无疑是解决MDR的一种常见方法。
（1）P-gp抑制剂
P-gp抑制剂作为逆转的一种方法，已经广泛深入的研究了二十多年，根据它们的特点，可将其分为三代。研究者们运用结构-活性关系和组合化学的方法，针对特异性机制，开发出了在低于抑制P-gp的浓度下，具有逆转活性的逆转剂。
（2）环孢霉素A及其类似物
无免疫抑制作用的环孢霉素A衍生物西罗莫司（SDZPSC833）在体内外能够逆转MDR1基因的表达，阻止MDR克隆的形成，国外已将该药用于难治性白血病和实体瘤的临床研究。赵春亭在国内首先用环孢霉素A临床逆转一例难治性急性髓细胞白血病患者的多药耐药，使患者获完全缓解，MDR细胞消失，说明MDR逆转成功。初步研究发现环孢霉素A可提高该患者白血病细胞内柔红霉素的浓度，继而将CsA与人白血病MDR细胞系K_（562）/AO2共同培养，细胞内药物浓度的动态观察提示，K_（562）/AO2细胞与CsA共同培养后，可使DNR进入增多、排出减少，DNR的细胞内浓度提高，K_（562）/AO2细胞对DNR的敏感性提高了3.2倍。环孢霉素类药物逆转耐药的机理不完全清楚，比较公认的是P170-MDR学说：多数学者认为环孢霉素类药物是一种高度亲脂类药物，它与抗癌药竞争P170的结合位点，从而抑制其跨膜泵作用，使抗癌药的外排降低，提高细胞内抗癌药浓度而逆转耐药。
（3）蛋白激酶抑制剂
蛋白激酶（PKC）可以改变药物在MDR细胞中的蓄积，在一些MDR的肿瘤细胞PKC的活性增加，推测抑制PKC的活性可以对抗MDR的发生。
2、 基因治疗逆转MDR
近年来，国内外开始将反义技术应用于肿瘤耐药性逆转的研究。根据碱基互补原理，设计出能特异地同相应靶基因结合的RNA或DNA，影响靶基因的转录和翻译，以达到特异抑制靶基因表达的基因调控技术，包括反义RNA（antisense RNA）技术，反义DNA（antisense DNA）技术，又称核酶（ribozyme）技术。
报道比较多的技术有MDR1基因的反义寡聚脱氧核糖核酸（AOD）,MDR1基因的反义RNA，切割MDR1 mRNA的核酶外源性基因植入等技术。近几年，siRNA介导的基因干扰技术又为多药耐药基因治疗研究提供了一个全新的技术平台。siRNA可以通过特异性抑制MDR1编码的Mrna,使得P-gp的表达水平下调，从而达到耐药逆转的效果。朴瑛等构建ZNRD1基因的小干扰RNA载体并将其转导入HL-60/VCR细胞，研究发现小干扰RNA真核表达载体能在一定程度上逆转白血病细胞的耐药性。彭智等对具有典型多药耐药特征的慢性髓样白血病急变细胞系细胞进行研究并设计了3条siRNA,研究结果表明3条siRNA都有不同程度的逆转多药耐药的作用。上述结果肯定了特异性siRNA能够有效抑制MDR-1编码的糖蛋白的表达，提示siRNA有望成为逆转耐药的有效手段。根据肿瘤细胞多药耐药的机制，还可针对其他许多耐药途径设计siRNA,但仍在研究和论证之中。
肿瘤坏死因子-α具多种生物学效应，能直接抑制或杀灭多种肿瘤细胞，并能通过抑制mdr-1基因的机制逆转MDR,但其具有的严重广泛的毒性作用大大限制了它的临床应用。郭伟剑采用基因治疗的方法，将外源性Tnf-a基因导入肿瘤细胞，使肿瘤局部高浓度持续表达外源性Tnf-a基因，局部发挥其生物学效应，则可解决这一问题，其采用逆转录病毒介导Tnf-a基因转染耐药细胞，观察外源性Tnf-a基因的导入对耐药细胞的抑制及耐药性逆转作用。基因治疗目前尚处于实验室研究阶段，在进入临床试验前尚需解决许多问题。
目前多数化学药逆转剂往往只针对单一的耐药机制，且逆转剂本身不良反应较大，制约着临床的使用。中医药治疗恶性肿瘤有其独特的优势，在临床上亦取得了可喜的成绩，越来越多的中药抗癌药物正在被挖掘、被究、被使用。中药治疗疾病具有多途径、多环节、多靶点的特点，能明显提高化疗药物对肿瘤的细胞毒作用。目前中医药逆转肿瘤 MDR 的研究已取得了一定成绩，无论是从耐药机制上，还是从药物研究上，都取得一定的突破，但肿瘤耐药机制复杂，目前研究仍然存在诸多问题。目前对于耐药机制的研究多数集中在MDR 基因及其编码的P-gp 的经典机制，而对于 GST、Topo II、PKC 等非经典机制的研究则相对较少；此外，对于中药逆转剂的研究多数为体外实验研究，而对于体内及临床研究则相对较少；中药研究主要偏向单体的研究，对复方制剂研究则相对较少；有些实验研究较为成功的逆转剂临床疗效不确定；中药虽然具有低毒性、多靶点的优势，但也存在着作用弱、靶向性差的问题；某些中药逆转机制尚不清楚，或存在多种逆转机制，尤其是分子机制尚缺乏深入研究。与此同时，也应相信随着科学理论和技术的发展，恶性肿瘤 MDR 机制必将得到全面揭示，应更多地重视临床研究，加强和加深研究的层次，中医药一定能在逆转 MDR 方面作出更大的贡献，从而造福于广大的肿瘤患者[3]。