《伤寒总病论》共6卷，卷一叙论重点对外感病的病因、病机、分类、传变、治疗、预后等进行了阐述，提出“寒毒”概念，并统论六经分证；卷二论述汗、吐、下、温、灸等治法，将《伤寒论》有关条文及汤方按治法归类加以论述，并补充了后世许多效验方剂；卷三论述与伤寒有关的临床病证如结胸、痞气、阴阳毒、狐惑、百合、劳复等；卷四论暑病、时行、寒疫、斑痘等；卷五论述天行温病、黄病、小儿伤寒等；卷六载伤寒杂方、妊娠杂方、伤寒暑病通用针刺法、伤寒温热病死生候、差后禁忌、仲景脉说等。每证之下，有论有方。其处方用药，在《伤寒论》的基础上，参考诸家学说并结合个人实践经验，有所补充和发挥。庞氏有感于当时医家不能区别伤寒与温病，以及治疗上以伤寒方治温病的弊端，明确指出了辨别伤寒与温病的重要性，其在《伤寒总病论》中说：“四种温病，败坏之候，自王叔和后，鲜有炯然详辨者，故医家一例作伤寒行汗下……温病误作伤寒行汗下必死，伤寒汗下尚有错谬，又况昧于温病乎!天下枉死者过半。”庞氏所谓四种温病，指风温、温疟、湿温、温毒。他认为，“风温与中风脉同，温疟与伤寒脉同，湿温与中湿脉同，温毒与热病脉同，唯证候异而用药有殊耳，误作伤寒发汗者，十死无一生。”温病与伤寒即便脉象相类，但总体证治各异，不可混同，如风温证见脉阴阳俱浮、颈痛身热、汗出体重、乃先伤于风，后伤于热而为病，与伤寒中风证汗出恶风，脉阴弱阳浮，因受风邪而致营卫不和之证不同，治当从厥阴风、少阴火入手。《伤寒总病论》第一次将温病放于同伤寒平等的地位认识和辨治，不再从属于伤寒，对后世温病学科的形成、发展产生了深远影响。《伤寒总病论》从病因上将温病分为两类，一类是伏气温病，由冬时感受寒毒之气，伏藏人体脏腑之间，至春夏阳气升发之时而引发，如《伤寒总病论》中说：“辛苦之人，春夏多温热者，皆由冬时触冒寒毒所致，自春及夏至前为温病。”另一类是天行温病，由感受“异气”而发，具有流行性、传染性，如《伤寒总病论》中说：“冬时伤非节之暖，名曰冬温之毒，与伤寒大异，即时发病者，乃天行之病耳。”此即后世所谓的温疫、疫疠。作者从其丰富的临床实践中观察到，发生这类疾病的主要原因，并非前人所说的“非其时而有其气”，而是感受了致病性很强的“异气”。书中认为，天行之病可以是感受“异气”而即时发病，也可以在患伤寒病的基础上再由感染“异气”所致。其感受异气而即时发病者，春有青筋牵，夏有赤泳㩌，秋有白气狸，冬有黑骨温，四季有黄肉随。作者虽然针对异气的种类和发病机制没有详细论述，但已认识到上述病证均是由感受异气引起，随四时季节不同而有不同表现，这一认识在温病病因学领域无疑是一个新的突破，对后世临床实践起到了重要的研究指导作用。《伤寒总病论》认为，治疗温病必须重用寒凉药物，提倡采用清热解毒之法。书中治疗五脏温毒及四种温病等病证时，共选用16首方剂，其中用石膏者多达13方，少则一两，多至四两，或配知母、黄芩、大青叶以增强清热解毒之功；或配芒硝、大黄以攻下里热之积；或配淡竹叶、香豉以清浮游之热；或配玄参、生地黄、葳蕤以滋阴护液；或佐以桂枝、生姜以制其寒凉之性。同时，对温病兼有表证或属表里同病者，首倡以表里双解法治之。如论“温毒”证时说：“寸口脉洪而大，数而滑，洪大荣气长，数滑胃气实，荣长则阳盛，怫郁不得出，胃实即牢难，大便苦干燥，三焦闭塞，津液不通。医复发汗，令阳气盛不周；复重下之，大便遂秘，小便不利。”表里双解一法，实为庞氏开其先河，其后，诸家有所发挥，日渐成为临床论治温病的重要治法之一。作者从临床实际出发，对《伤寒论》方证作了进一步的补充和发挥，书中所引述的《伤寒论》方证，均属临床应用确切有效者。如论述桂枝汤适应证时说：“凡桂枝汤证，病者常自汗出，小便不数，手足温和，或手足指稍露之则微冷，覆之则温，浑身热，微烦而又憎寒，始可行之。”可见，作者对桂枝汤证自汗出恶风的症状描述可谓既细致入微，又准确明了。手足露之则冷，覆之又嫌热，病人自觉烦热却又怕冷，诚为实践之所得。同时，书中不仅强调临床应用桂枝汤时要辨证准确，亦要考虑到时令、地域等因素，灵活加减。书中还指出，治疗伤寒病要顾及到患者的体质因素及既往病史，此外，对众多伤寒杂证的辨治也进行了必要的补充说明，如治伤寒头痛者，用荆芥散；若头痛壮热，心中烦者，则用黄芩桅子汤等，均系补仲景未备之全新内容，至今仍具有重要的临床指导意义。