以生化危机系列的人气角色里昂以及克莱尔二人为中心展开，故事发生在生化危机4的几年后，里昂身穿西服在某个地方被卷入了丧尸事件，克莱尔在进行某项调查。

故事回到2006年，美国白宫遭到了黑客攻击，总统管辖的绝密文件中发现了非法访问的痕迹。为了调查此事件而被召集的美国特工里昂·斯科特·肯尼迪等人，在搜查期间却突然停电，并遇到了丧尸袭击。在突然停电的白宫内遭遇了来历不明的丧尸，并与SWAT一起制服了它们。另一方面，TerraSave的成员克莱尔·雷德菲尔德在援助难民时，发现了一副少年画的奇妙的画。克莱尔以那幅被认为是病毒感染者的画为契机独自展开了调查。第二天早上，为了请愿建设福利设施而来到白宫的克莱尔与里昂意外重逢，并给他看了少年画的画。里昂察觉到了白宫的丧尸事件和奇怪的画之间的关联，但他表示这与克莱尔无关并离开。在遥远的国家发生的两起丧尸事件，最终发展成为动摇国家的危机。