嘉靖五年（1526年）六月，服丧期满，万镗仍被补任为顺天府尹。

嘉靖六年（1527年）十月，万镗升任南京都察院右副都御史，掌管监察风纪，使都察院秩序井然。

嘉靖七年（1528年）七月，万镗升任南京兵部右侍郎，把宽恤军民作为巩固国家的首要任务。于是，万镗上疏了七件事，大致内容是：“广泛修造船只，救助贫困的士兵；妥善处理工程材料，保障船只的建造；遵循旧例，慎重地委派官员；酌情调度运输，减少船只的差役；清理草场，确保税收；严格检查马匹，整顿马政；审查户口，均衡徭役。”他的奏疏得到批准并施行，后世仍受益于此。

嘉靖八年（1529年）七月，万镗升任南京都察院右都御史。

嘉靖十一年（1532年）十一月，明世宗因为彗星出现，下诏征求直言，万镗应诏上书陈述八件事。其中说：“人的邪正相差悬殊，但他们的形迹却容易混淆。其中大概有四点：君主从下面选取人才时，看的是他是否任劳任怨、是否勇于任事、是否恭顺、是否无私；然而邪臣却恣意妄为、喜欢无事生非、善于逢迎、肆意攻击别人，这些行为看起来和上面所说的很像。君主厌恶下面的人时，看的是他是否逃避事务、是否沽名钓誉、是否结党营私、是否矫揉造作；然而正臣却遵守成法、体恤公议、体谅民情、规劝君主的过失，这些行为看起来也和上面所说的很像。如果不能仔细考察，那么邪正就会颠倒，国家的政策就会混乱，这是不能不谨慎的。治理天下贵在务实而不在虚文。现在陛下在议礼制度方面考察得很详细了，但在理财、用人、安民、讲武等方面，却还有所欠缺。希望陛下能减少一些繁文缛节，舍弃一些华而不实的太平景象，而专门致力于实用，这才是治理天下的正确方法。至于那些因为大礼大狱而获罪的各位大臣，他们已经被关押很久了，请陛下考虑对他们从宽处理。”明世宗大怒，将万镗贬为平民，并命令吏部永远不要任用他。

万镗在家闲居了十年，期间虽然多次被人推荐，但总是被明世宗驳回。

万镗的同榜进士严嵩掌权后，援引万镗入朝。嘉靖二十二年（1543年），湖广蜡尔山的苗族叛乱，多次安抚都未能平定，朝廷内外人心惶惶。明世宗下旨，推举有才能和见识、能胜任大事的人前去处理。当时，两京的科道官和巡抚、巡按交相上奏推荐万镗和尚书毛伯温等人，万镗被起用为都察院右副都御史，负责剿抚事宜。万镗采纳了土司指挥田应朝的策略，诱使苗族叛军首领前来，然后督兵将其击破。

不到一个月，王师奏报胜利，山寨被攻破，首领被擒获，斩首数以万计，缴获的辎重器械无数，苗族叛乱被平定。万镗认为苗族占据险要之地，防范应该严密，才能长治久安。于是，万镗深思熟虑后，上疏陈述了七件关系重大的事务：“增设参将，增加事权；确定戍守士兵，补充军饷；控制土官，查补军额；团结村寨，广招屯种；设立互市，开通道路；了解苗族情况，禁止驱逐流民；存留赃罚，酌情派办。”明世宗全部赞许并采纳了他的建议，于是后来没有苗族叛乱。

之后，万镗被召回京城。不久，铜平的酋长龙子贤又叛乱，御史缪文龙弹劾万镗剿抚失当。明世宗下诏让抚按官调查核实，结果将罪责归咎于参将李经，事情才得以解决，嘉靖二十三年（1544年）七月，万镗因此被任命为兵部右侍郎。

嘉靖二十五年（1546年）正月，万镗升为兵部左侍郎。

嘉靖二十六年（1547年）三月，万镗升任南京刑部尚书。

嘉靖二十八年（1549年）二月，万镗改任南京礼部尚书。

嘉靖三十年（1551年）三月，万镗转任刑部尚书，但他不敢担当此任。他上奏辞让，言辞恳切，明世宗下旨说：“你有才望，素负盛名，担任司寇重任，应该竭诚供职，以符合朕的选拔任用之意。”于是，万镗接受了任命。当时有疑难案件，廷议时无人敢发言，万镗的评议却符合明世宗的旨意。同年十月，万镗代替李默担任吏部尚书。他多次承蒙明世宗的温谕，奉命在都城隍庙行礼，赐给彩幡、宝钞等物品，多次赐给祭器等物，每次出使都受到特殊的礼遇。万镗任职九年，考核期满，奉旨加封为太子少保。

万镗因为是严嵩所引荐，所以凡事都委曲顺从，又非常懂得赠送礼物的道理。当时抚治郧阳的都御史职位空缺，万镗推荐通政使赵文华担任此职。嘉靖三十二年（1552年）八月，给事中朱伯辰弹劾赵文华，赵文华上奏说：“纳言之职，历来都是由皇帝直接任命，而不是由臣下推荐。万镗想把我调出京城，又唆使他的亲信朱伯辰弹劾我，想把我赶走。而且万镗以侍郎的身份被起用，却隐瞒不报，奏称自己任满九年，得以加封太子少保。又因为自己没有得到一品官职，当面欺瞒、背后诽谤，全无大臣之礼。”明世宗大怒，于是将万镗和朱伯辰一起贬为平民。

万镗被贬为平民后，在山林间悠然自得，度过了十三年。他闭门不出，养精蓄锐，不接见宾客，只和当地的乡绅结盟组成诗社，撰写了文集、奏议、诗词等若干卷。到嘉靖四十四年二月初三日（1565年3月4日），万镗寿终正寝，享年八十一岁。他临终时没有任何私言，箱子里所留下的，只有几卷图书。明世宗下旨赐给他葬祭。

隆庆元年（1567年）十二月，朝廷下诏为万镗复官，并追赠他为太子太保。

在政治方面，万镗多次上疏陈述国家大政，其中包括对用人、理财、安民、讲武等方面的建议。他特别关注邪正之分，强调辨别人才的重要性，以防邪臣当道，国政混乱。他还倡导治理天下应以实用为主，而非空谈文饰。这些建议都得到了皇帝的重视和采纳。

在军事方面，万镗有着显著的战功。在湖广蜡尔山蛮叛和铜平酋龙子贤复叛的事件中，他担任副都御史，成功诱捕并破灭了叛军，缴获的辎重器械无数，苗族叛乱被平定。他提出的善后七事也得到了明世宗的批准。此外，他还关注边防建设，提出增设参将、增拨戍兵等建议，以加强边防力量。

在民生方面，万镗积极关注百姓疾苦，努力改善民生。他担任顺天府尹时，提出五项措施来减轻百姓负担，包括清铺户、专选委、发公贮、溥征解和蠲夫价等。这些措施都得到了实施，并给百姓带来了实实在在的利益。此外，在江西大饥时，他捐出自己的粮食和金币来救济灾民。

明世宗朱厚熜：有才望素著，司寇重任，宜竭诚供职，以副简用。（《太子少保吏部尚书万公镗行状》引）

杨一清：此非刑曹可羁也。（《太子少保吏部尚书万公镗行状》引）

张岳：奈何！所示盛文并抚苗公移，不肖狭中执著，所警发多矣。（《小山类稿》）

赵文华：且镗以侍郎起用，乃朦胧奏二品九年满，得加太子少保。又以不得一品，面谩腹诽，无大臣礼。（《明史》引）

张廷玉等：镗既为嵩所引，每事委随，又颇通馈遗。（《明史》）

嘉靖年间，江西发生大饥荒，进贤县尤其严重。万镗叹息道：“一斗米值千金，百姓怎么生活呢？”于是，万镗拿出自己积存的粮食，又捐出所有的金币，从其他地方购买粮食来救济百姓，使乡里的饥民都得到了救助。

万镗著有《治斋文集》四卷、《治斋集》十七卷。