1969年，为庆祝中华人民共和国二十周年国庆，大连机车车辆厂对原有的设计方案进行局部修改，将之前试制的柴油机和牵引电机组样机安装在机车上，同年9月26日试制出首台东风4型2001号机车，出厂后在沈大铁路大连至大石桥区间进行牵引试验。但由于这台机车为“国庆献礼”草率上马，其零部件未经必要的试验考核和改进，柴油机和电气部分以及机车其它一些装置未达到设计要求，导致整台机车的性能和质量都未能过关。此后，大连机车车辆厂针对原型车试运行中出现的问题，联合田心电力机车工厂（今中车株洲电力机车）、株洲电力机车研究所、永济电机厂、大连热力机车研究所等单位，进行了持续十几年的反复试验和全面改进。

从1971年到1974年间，除了于1966年试制的首台16缸样机之外，大连机车车辆厂又生产了另外四台柴油机进行试验考核，这五台柴油机进行总计2400小时的各种试验，基本解决了柴油机功率不足、燃烧不良、排气温度高、机油稀释和柴油机振动等几大关键问题。因应初期试制配套牵引电机组存在的一些问题，田心电力机车工厂、永济电机厂、株洲电力机车研究所、大连热力机车研究所等单位于1970年组成联合设计组，对牵引电机组的设计作出改良。1971年至1973年间，田心电力机车厂先后完成ZQDR-410型牵引电动机和TQFR-3000型牵引发电机的试制和投产。与此同时，面对东风4型机车迟迟未能定型、内燃机车产能不足的情况，铁道部决定从法国阿尔斯通公司进口一批技术较先进的内燃机车作为过渡，也就是代表着当时世界上电传动内燃机车先进水平的ND4型内燃机车。

1972年，东风4型2001号机车交付北京铁路局北京内燃机务段开始进行运用考核。1973年，大连机车车辆厂又试制了东风4型2002号机车，同年5月交付北京内燃机务段进行运用试验。两台原型车在京原铁路北京至灵丘间进行了牵引性能试验，并与同期从西德引进的NY6、NY7型内燃机车进行对比试验，然后又在京包铁路南口至康庄间进行了八达岭大坡道上停车再起动试验，以及在京广铁路完成旅客列车牵引试验。随后，两台原型车被安排在京山铁路牵引旅客列车。1974年6月，大连机车车辆厂试制了东风4型0001号货运机车，交付北京铁路局丰台机务段投入运用考核，在京山铁路丰台西至南仓间担当货物列车牵引任务。同年8月，这台机车赴湘黔铁路娄底至金竹山区间进行夏季高温冷却性能试验。1974年9月，这台机车又改装客运传动比的转向架，在京广铁路丰台至石家庄之间、京承铁路丰台至洞庙河间进行动力学性能试验，最高试验速度达130公里/小时。随后，东风4型0001号机车返厂安装货运传动比的转向架，然后继续在京山铁路进行运用考核。至同年底，2001号、2002号机车已分别完成了10万公里的运用考核，0001号机车亦已完成1.5万公里的磨合试验，005号柴油机也完成了500小时的耐久试验。

1974年底，为了满足中国铁路对大功率内燃机车的急切需求，装用16V240ZJ型柴油机的东风4型内燃机车正式投入批量生产，大连机车车辆厂同时停产东风型内燃机车，张店电机厂（今淄博牵引电机集团）和永济电机厂亦分别于1974年和1975年开始，按照株洲电力机车厂提供的图纸生产牵引电机组。1975年1月，东风4型0001号机车在北京环形铁道由铁科院主持进行了牵引热工性能试验，试验结果显示机车主要性能都达到了设计任务书规定的指标。1975年2月，《中国新闻报》和香港《大公报》均以《4000马力内燃机车诞生记》为题对东风4型机车的研制作了长篇报道。

然而，从1975年开始，随着机车走行里程的增加，柴油机的可靠性问题不断暴露出来，相继出现如连杆螺栓断裂、连杆瓦盖断裂、连杆结合齿断裂、锻铝组合式活塞裂纹、配气齿轮打牙、凸轮轴剥离、滑油泵断轴等故障，仅在1975年就有22台柴油机连杆螺栓折断，可以说柴油机上的主要零部件都出现了大大小小的质量问题，当时丰台机务段还曾经传唱着一句顺口溜：“东风4，东风4，从东单跑不到西四。京广线要瘫痪，东风4要完蛋”。为此，铁道部下令组织产品质量攻关，并且连续几年召开设计改进会议。大连机车车辆厂对零部件出现的问题进行了详细的分析研究后，制定了一系列结构改良方案并再进行疲劳试验验证，同时派出技术人员到各机务段现场进行维修。在改进过程中，工厂首先针对较广泛的连杆螺栓和连杆盖断裂故障，改为采用了全纤维辗制滚压螺栓和加厚对称连杆盖，以提高连杆零部件的疲劳强度和刚度；此外，将原来左、右两列汽缸并联工作的两根排气总管，分别接到两端的增压器上的结构，改成两列汽缸共用一根排气总管，从其两端接到柴油机两端的涡轮增压器上，并在柴油机顶部加设排气稳压箱，这样既可以改善增压系统的稳定性，又可以降低柴油机低工况时的燃油消耗率。为了区别原有的16V240ZJ型柴油机，经过上述两项改进的柴油机被定型为16V240ZJA型。第一台装用A型柴油机的东风4型0109号机车于1976年6月出厂，并于同年下半年开始批量生产。

东风4型机车从1974年下半年投入批量生产，到1977年底已生产了233台机车，配属全国9个铁路局、14个机务段运用。但从1976年开始，柴油机又发现了更严重的机体裂纹事故，到1978年末已有多达143台柴油机出现机体裂纹，占当时已出厂东风4型机车总数的41.6%，造成大量机车无法运用趴窝待修。设计部门通过大量试验研究查明，柴油机各种故障的根源在于机体强度和刚度不足，以及柴油机轴系动力性能欠佳所致，因此对柴油机机体等二十多个零部件进行了修改设计，包括加高主轴承座以增加机体的高度，主轴承盖加设了水平横拉螺钉，通过调整曲轴平衡块重量和加粗主轴颈来提高曲轴强度，又将锻铝活塞改为整体薄壁球铁活塞，还大胆采用了先进的薄壁球铁活塞和簧片式弹性联轴节。1977年11月，经过上述改良的0255号柴油机完成了500小时台架耐久试验，结果显示柴油机性能和部件状态良好，作为A型柴油机的升级产品定型为16V240ZJB型。

1978年3月，铁道部在大连召开了16V240ZJB型柴油机鉴定会议，批准B型柴油机初步定型，可以投入小批量生产。根据会议的建议，大连机车车辆厂将0255号柴油机样机装上东风4型0282号机车。从1978年10月至1979年底，这台机车在丰沙铁路丰台西至张家口间进行运用试验，期间牵引货物列车共运行21万多公里，柴油机经拆检观察显示性能和主要零部件磨耗情况良好。16V240ZJB型柴油机得到肯定后，为了使柴油机更加可靠，大连机车车辆厂决定参照国外柴油机的试验规范，对柴油机再进行2000小时高负荷耐久试验。1979年7月至1980年6月，大连内燃机车研究所对0503号柴油机进行了2000小时耐久试验。随后，设计部门先后在单缸机和三台16缸柴油机上进行了三种标定转速的对比试验，最终决定在保持装车功率3300马力不变的情况下，将标定转速由原来每分钟1100转降为每分钟1000转，空转转速由原来每分钟500转降到每分钟430转，以降低柴油机零部件的机械负荷。

1979年6月，为了东风4型内燃机车功率随大气条件的变化规律，以便确定柴油机随大气条件的功率修正方式，铁道部科学研究院选定了东风4型0108号机车，在多个不同海拔高度及气温的地点进行柴油机功率试验。1980年9月，大连内燃机车研究所选用东风4型0188号机车，进行了三种不同标定转速下的牵引热工性能试验。1980年至1981年间，大连机车车辆厂对已产生裂纹的A型柴油机机体更换为B型柴油机机体，共更换115台。1982年12月，第一台新造的装用16V240ZJB型柴油机的0527号机车出厂，作为东风4型机车的升级换代产品，定型为东风4B型内燃机车。1983年1月至5月，0527号机车在大连内燃机车研究所完成了各项性能试验。1984年底，正式定型的16V240ZJB型柴油机和东风4B型内燃机车投入批量生产，同时大连机车车辆厂停产东风4型机车。从1974年投产开始到1984年停产为止，大连机车车辆厂累计生产了801台东风4型内燃机车，其中包括客运型31台（车号2001～2031）、货运型770台（车号0001～0770）。

1982年7月，面对当时中国铁路运能紧张及内燃机车产能不足的问题，铁道部指示资阳内燃机车厂转产东风4型内燃机车，同时停止东方红4型内燃机车和16V200Z型柴油机的试制试验，结束了长期以来关于大功率内燃机车发展电力传动或液力传动的争论。1983年3月26日，国家计委下达了 “关于资阳厂转产改造设计任务书的批复”。随后，资阳内燃机车厂得到大连机车车辆厂提供的全套图纸，又新建了16V240ZJ型柴油机试验台和东风4型机车水阻试验台 ，终于赶在1983年12月25日试制出第一台东风4型3001号机车，同年底交付广州铁路局广州机务段使用。1986年6月，资阳内燃机车厂完成转产东风4B型机车的技术改造，同时停产东风4型机车。1984年至1986年，资阳内燃机车厂累计生产了42台东风4型内燃机车（车号3001～3042）。大连和资阳两家工厂共生产了843台东风4型机车。

1980年代初，中国开始发展重载列车以提高铁路运输能力，大连机车车辆工厂为东风4型内燃机车研制了重联装置，并且根据电阻制动系统在试验和运用过程中发现的问题及运用部门提出的意见，与西安信号工厂和天津机车车辆机械工厂合作进行了改进设计。1984年，东风4型0642号、0643号机车安装了重联控制及电阻制动设备，配合中国第一代运煤专用敞车C61型敞车，于同年7月至8月进行铁路重载列车运行试验并获得成功，选择了晋煤外运北通道的京包铁路、丰沙铁路（丰台—沙城—大同线）和京秦铁路（北京—秦皇岛线）为试点。双机最大牵引吨位达5000吨（计60节车辆），平直道上的最大平衡速度可达85公里/小时，在9‰坡道上的平衡速度为26公里/小时，并在7.6‰坡道上进行了双机坡停起动试验。此外，大多数早期生产的东风4型机车在后来返厂厂修时均按照东风4B型内燃机车的标准进行了改造，包括更换成16V240ZJB型柴油机、联调切控阀、增压器和联轴节等部件。

2006年至2008年间，中国铁道部先后多次将国内淘汰的东风4型和东风4B型机车无偿援助朝鲜民主主义人民共和国。在朝鲜铁路系统中，东风4系列机车被定型为朝鲜铁道200型柴油机车，机车编号为내연2xx（“내연”意为“内燃”），大多数配属咸兴铁道局咸兴机车队，担当货物列车和旅客列车的牵引任务。

东风4型内燃机车是干线客货运用的六轴内燃机车，采用双司机室、内走廊式、全钢焊接结构的框架式侧墙承载车体，车体主要骨架均采用16锰低合金钢材，车体外部蒙皮为2.5毫米厚钢板。车体两端设有同等功能的司机室，可双向操纵机车。机车从前到后分别为第一司机室、电气室、动力室、冷却室、第二司机室五个部分，其中电气室 、动力室和冷却室顶部均设计成活动顶盖，以便拆装车内部件。司机室内机车运行方向的左侧设有司机操纵台，右侧设有副司机座席及工具箱；司机室后部设有手制动装置手柄。电气室内设有电气控制柜、主硅整流柜、励磁整流柜和电阻制动柜等电气设备，以及启动变速箱、启动发电机、前转向架牵引电动机通风机等辅助设备。机车采用EL-14型空气制动机，可以单独制动机车或同时制动机车和列车。

动力室位于车体中部，安装了一套柴油发电机组，以及空气滤清器、燃油输送泵、燃油滤清器、膨胀水箱、预热锅炉等辅助设备，并在动力室顶部设有车体通风机。为了方便对动力装置的检修，机车除了在司机室设有侧门外，在动力室的两侧也设有一对侧门。冷却室上方设有油水系统冷却装置，采用V型结构的肋片扁管式铜散热器，冷却室顶部装有两个直径相同的轴流式冷却风扇，该冷却风扇由静液压马达传动。机车设有两套独立的循环冷却水系统，分别为冷却柴油机的高温冷却水系统（24个散热器单节），以及冷却增压空气、机油、静液压传动油的低温冷却水系统（32个散热器单节）。冷却室下方设有静液压变速箱、后转向架牵引电动机通风机、机油热交换器、空气压缩机、起动机油泵等。在车体下部两台转向架之间的空间，吊装着一个容积为9000升的燃油箱，以及铅酸蓄电池组和两个总风缸。

东风4型内燃机车装用一台16汽缸、四冲程、V型结构、直接喷射、废气涡轮增压的16V240ZJ型中速柴油机。柴油机机体采用铸焊组合结构和悬挂式轴承座。柴油机采用钼铜稀土合金球铁铸造曲轴、锻钢并列连杆、湿式汽缸套、锻铝组合式内油冷活塞、耐热合金铸铁汽缸盖。汽缸直径为240毫米，活塞行程为275毫米，额定转速为每分钟1100转，最低空载转速为每分钟500转，小时功率为4000马力（2980千瓦），持续功率为3600马力（2650千瓦），装车功率为3300马力（2430千瓦），单位燃油消耗率为155克/有效马力·小时，柴油机净重为19600公斤。

早期生产的东风4型机车投入运用后，16V240ZJ型柴油机出现大量可靠性问题，相继出现连杆螺栓断裂、连杆盖和主轴承盖断裂、机体主轴承座裂纹等故障。为此，大连机车车辆厂首先针对较广泛的连杆螺栓和连杆盖断裂故障，改为采用了全纤维辗制滚压螺栓和加厚对称连杆盖，以提高连杆零部件的疲劳强度和刚度；此外，将原来左、右两列汽缸并联工作的两根排气总管，分别接到两端的增压器上的结构，改成两列汽缸共用一根排气总管，从其两端接到柴油机两端的涡轮增压器上，并在柴油机顶部加设排气稳压箱，增压器型号由45GP802型改为45GP802-1型。为与前期生产的16V240ZJ型柴油机区别，经过上述改进的机型被命名为16V240ZJA型，并从1976年起批量生产。首台正式装用该型柴油机的新造机车为0275号车。

东风4型机车采用交—直流电传动装置，柴油机通过钢片半刚性联轴节驱动一台交流同步发电机发出三相交流电，经由硅二极管组成的三相桥式整流装置整流为直流电后，输送给六台并联连接的直流牵引电动机，通过传动齿轮驱动轮对。

牵引发电机采用TQFR-3000型三相交流同步发电机，额定容量为2985千伏安，额定电压为438/613伏特，额定电流为3936/2805安培，额定转速为每分钟1100转，定子及转子绝缘等级分别为B级和H级，冷却方式为自通风式，主发电机净重为4850公斤。牵引发电机是由一个交流同步励磁机发出的交流电，经励磁整流器转换为直流电后给发电机的转子绕组励磁。为了使牵引发电机能充分利用柴油机的功率，机车设有可控硅励磁调节装置控制发电机励磁电流，以保持牵引发电机输出功率的恒定。

牵引发电机发出的三相交流电由GTF-4800/770型硅整流装置转换成直流电，供给牵引电动机使用。每台机车设有两台硅整流柜，硅整流装置采用由硅二极管元件组成的三相桥式全波整流电路，整流电路每一桥臂有六个并联的NDZ500/2400型风冷平板式硅二极管，每台整流柜共有36个二极管元件。硅整流装置的最大直流输出电压为770伏特，额定直流输出电流为4800安培。

牵引电动机为ZQDR-410型四极串励直流电动机，额定功率为410千瓦，额定电压为550伏特，额定电流为800安培，额定转速为每分钟647转，最高转速为每分钟2365转，定子及电枢绝缘等级分别为H级和F级，冷却方式为强迫通风。为扩大机车的恒功率速度范围，可以在牵引电动机励磁绕组接入并联分流电阻，对牵引电动机使用二级磁场削弱，磁场削弱率分别为60%和43%。东风4型机车设有电阻制动，在电阻制动工况时牵引电动机变为他励直流发电机工作，其激磁绕组全部串联由牵引发电机经硅整流柜供电，发出的电流输入到车上两个电阻制动柜，将电能通过电阻器转化为热能消耗掉；受制动电阻通风冷却条件的限制，最大制动电流限制为600安培，制动功率为2160千瓦。

机车轴式为Co-Co，走行部为两台相同的无导框式三轴转向架。转向架采用钢板组焊成封闭式箱形结构的“目”字形构架，由箱形截面的两根侧梁、两根横梁、前后端梁组焊而成，并分别焊有旁承座、拉杆座、外侧弹簧座、牵引拐臂座、电机吊杆座、水平杠杆座、横向止挡、制动座、制动缸座及砂箱座等。轮对轴箱内装有四列圆柱滚子轴承，轴箱定位装置参考了东方红1型内燃机车，采用拉杆式弹性定位结构，依靠装有橡胶关节元件的轴箱拉杆来实现轴箱的横向和纵向定位。转向架采用四点支承油浴摩擦旁承装置，车体全部重量通过八个旁承由两台转向架支承。此外，转向架与车体间还设有弹性侧挡装置，使转向架进出曲线时能够相对与车体进行回转运动。弹簧悬挂装置分为一系和二系悬挂两部分，一系悬挂为轴箱与构架之间的轴箱圆弹簧和橡胶垫，并在1、3、4、6轴装有并列的液压减震器；二系悬挂为转向架构架与车体之间的旁承橡胶堆。牵引力和制动力通过低位平行四杆牵引杆机构传递，牵引点至轨面距离725毫米，有利于提高机车粘着利用率。

牵引电动机采用轴悬式驱动方式（滑动抱轴承式半悬挂），即牵引电动机的一侧通过抱轴瓦刚性地支承在车轴上，另一侧通过弹性元件（橡胶垫）和吊杆悬挂在转向架构架上；牵引电动机采用顺置方式，即电动机都放在车轴的同一侧，有利于减少轴重转移。东风4型机车根据牵引齿轮传动比分为客运型和货运型，从而使机车的牵引特性能满足不同需要。客运型的齿轮传动比为3.75（60：16），最高运行速度为120公里/小时。货运型的齿轮传动比为4.5（63：14），最高运行速度为100公里/小时。基础制动方式为单侧杠杆踏面制动，每个车轮各有一套制动装置，当机车施行制动时，制动缸从空气制动机获得压缩空气，并通过杠杆机构使闸瓦抱轮产生制动作用。停车制动为手制动装置。

1977年4月24日北京铁路局北京内燃机务段线检修车间电机组组工长，组装东风4型2017号机车主发电机时，将两把扁铲遗忘在电机内。机车检修落成，启动试车，造成主发电机严重破损事故。

1991年4月8日14时01分，原兰州铁路局西宁铁路分局格尔木机务段东风4型0511号机车担当的3484次货物列车，由南山站开出后，运行至K316+420m处，由于线路冻害严重，出现春融回落，造成线路水平误差较大，线路养护维修工作，没有及时跟上，列车通过时，车体倾斜使下股钢轨载重增加造成钢轨外翻，致使机后第4位935955号敞车突然脱轨，司机感到机车突然向后一挫，往后瞭望见尘土弥漫，立即施行紧急制动。停车后司机向机车后面检查发现机后第4位后台车及第5至10位车全部台车及第11位前台车车轮全部脱轨落在钢轨内，其中4至8位车在关角隧道内，9至11位车在隧道外。中断行车17小时56分，构成行车重大事故。

1991年6月13日凌晨4时27分，济南铁路局济南机务段的东风4型0528号机车，牵引北京开往苏州的109次旅客列车运行至津浦线新马桥站至曹老集站间K816+920M处时，由于正司机打盹睡觉、副司机离岗，加上自动停车装置作用不良，导致与前行的1329次货车发生追尾冲突。事故造成1人死亡（副司机被挤死在后端司机室座位上）、28名旅客轻伤；机车小破1台，车辆报废4辆、中破1辆、小破2辆，中断行车18小时37分，构成行车重大事故。

1993年10月17日下午6时12分，郑州铁路局武昌南机务段的东风4型0184号机车，牵引1573次货运列车运行至京广铁路赵李桥站至羊楼司站间K1359+685M处时，由于司机盲目解锁监控装置并臆测行车，与前行的2205次货运列车尾部相撞。造成机车小破1台，货车报废、大破各1辆，小破2辆，中断下行线行车8小时34分，构成行车重大事故。

1997年11月14日凌晨1时52分，济南铁路局济南机务段的东风4型0510号机车，牵引4630次货运列车运行至济南西站（今济西站）时，由于司机操作不当，过道岔时超速运行，冒进信号与正在推峰的车列发生侧面冲突，造成机车小破1台，车辆小破3辆，构成行车险性事故。

1977年2月，配属北京铁路局丰台机务段的东风4型0002号机车被命名为“毛泽东号”，替换了上一代的解放1型304号蒸汽机车（ㄇㄎ1-304），成为第二代“毛泽东号”机车。1991年8月，东风4B型1893号机车接替了东风4型0002号机车，成为第三代“毛泽东号”。东风4型0002号机车除名后改为丰台机务段调车机车。

2002年1月24日，机车在北京郊区的周口店铁路进行调车作业，前往长沟峪煤矿取车后，由于车站职工误将折角塞门关闭且司机疏忽，列车运行至下坡道时制动失效，紧急制动只能将列车减速至约20公里/小时，周口店站决定将失控的列车溜进货场，将停放的三节敞车撞毁后机车脱轨颠覆，没有造成人员伤亡，机车修复后恢复运行。

2008年12月19日，东风4型0002号机车根据铁道部电报令报废；报废后封存于丰台机务段储备厂中。2012年9月7日，丰台机务段开始对该机车进行整修，使用东风4B型6223号机车的主要零部件进行修复。机车经修复后存放于丰台机务段内的毛泽东号机车展览馆。

东风4型0001号机车，由大连机车车辆厂于1973年生产，曾先后配属北京铁路局丰台机务段、古冶机务段、唐山机务段、临汾机务段，至2002年于临汾机务段退役，服役期间安全行驶223万公里。2002年9月25日，铁道部发出《运装机电（2002）609号》电报，征集东风4型0001号机车作为保存文物，同年10月进入中国铁道博物馆永久收藏，经鉴定后被定为国家一级文物。

东风4型0002号机车，由大连机车车辆厂于1975年生产，第二代毛泽东号机车（1977年—1991年），2008年退役后存放在丰台机务段储备厂，2012年大修后，交由北京铁路局丰台机务段“毛泽东号机车展览馆”永久展出。

东风4型0084号机车，由大连机车车辆厂于1976年生产，曾配属于郑州铁路局新乡机务段，2003年3月退役。现存放在宝鸡铁路司机学校，作为教学用车。

东风4型0137号机车，由大连机车车辆厂于1976年生产，曾配属于广州铁路集团广州机务段，现存在于韶关机务段实训基地中，做展示使用。

东风4型0187号机车，曾配属于济南铁路局济南机务段，于2015年12月30日退役，现存放在山东职业技术大学（原山东职业学院，济南铁道职业技术学院），作为教学用车。

东风4型0212号机车，由大连机车车辆厂于1978年生产，曾配属于北京铁路局石家庄机务段。现存放在石家庄铁路运输学校，作为教学用车。

东风4型0423号机车，由大连机车车辆厂于1981年生产，曾配属于上海铁路局南京东机务段，现存放在新疆铁路技术学校，作为教学用车。

东风4型2002号机车，现存放在浙江师范大学金华铁路司机学校，作为教学用车（该机车出厂铭牌标识为1977年，疑似改号车）。

东风4型2012号机车，由大连机车车辆厂于1975年生产，现存放在济南铁路高级技工学校，作为教学用车。