土地革命战争时期，代表中共中央领导华南地区工作的机关；抗日战争时期和解放战争时期，是中共中央设在国民党统治区的秘密派出机构。历史上曾多次成立南方局。1927年8月，八七会议决定组织南方局。同月，中央临时政治局会议决定成立中共中央南方局，任命周恩来等六人组成南方局，以张国焘为书记，并在南方局之下组织军事委员会，以周恩来为主任，管理广东、广西、闽南及南洋一带特别支部。周恩来等未到以前，由张太雷、杨殷、黄平组织临时的南方局。9月，南方局在汕头召开第一次会议，决定由张太雷任书记，补入李立三为南方局委员，罗绮园为秘书，请中央批准。10月，南方局与广东省委联席会议，决定改组南方局，由国际代表指定张太雷等六人组成，张太雷任书记。南方局下设军事委员会，指定周恩来等六人为军委会委员，周恩来为主任。11月，中央正式通报各省取消南方局。1930年8月，中央临时政治局会议再次提出成立南方局，由罗登贤组建南方局，负责领导广东、广西、云南、贵州、福建、香港等地工作。同月，罗登贤抵达香港，召开南方局第一次主席团会议，成立南方局。10月，中央临时政治局会议上，再次讨论南方局组织问题，决定南方局由罗登贤等七人组成，因罗登贤参加党的六届三中全会尚未回，指定卢永炽暂时代理。12月，中央临时政治局第19次常委会会议讨论全国组织问题，决定调罗登贤回中央担任全总工作，南方局取消，恢复两广省委。1931年1月，中共中央南方局撤销。抗日战争时期，1938年9月，党的六届六中全会决定撤销长江局，成立中原局和南方局。1939年1月，中央书记处会议提议由周恩来等13人组成西南局，后根据周恩来建议，定名为南方局，并设立常务委员会，周恩来任书记（1939年6月—1940年5月博古代理），周恩来、博古、凯丰、吴克坚、叶剑英、董必武任常务委员。1943年6月，周恩来回延安参加七大筹备工作和整风学习，南方局工作由董必武主持。南方局机构设在八路军驻重庆办事处内，设组织部、宣传部、妇女运动委员会、青年工作委员会、统战工作委员会、敌后工作委员会、国际问题研究室、文化工作委员会、华侨工作组、南洋工作组、社会部等工作机构。南方局直接领导四川、贵州、云南、广西、广东、湖南、湖北、福建、江西、江苏各省及港澳地区和海外党组织。1944年11月，因南方局主要领导成员均先后离开重庆，根据中央指示，成立南方局工作委员会，王若飞任书记，主持南方局工作。1945年12月，中央派出以周恩来为团长的中共代表团出席政治协商会议，同时恢复南方局，当时称作重庆局，董必武任书记，王若飞任副书记，工作机构仍设在八路军驻重庆办事处内。1946年5月，国民党政府还都南京，周恩来、董必武率中共代表团、重庆（南方）局迁到南京。同月，重庆（南方）局改称中共中央南京局。