1978年，小布什投入竞选得克萨斯州众议院议员，他在竞选中强调他的年轻活力和保守派价值观，反对枪支及经济管制，选举结果小布什以6000票落败。

1985年，小布什成为了好几家企业的合伙人或总裁，包括了他自行创立的小布什能源公司（Arbusto Energy，Arbusto在西班牙语里表示小布什），以及Spectrum 7、Harken Energy等公司。

1988年，小布什与家人一同搬至华盛顿哥伦比亚特区，以协助父亲的总统选举。小布什负责发展并协调选举的策略，以吸引为数众多的保守派基督教信徒和福音教派选民。

1989年，小布什与人合伙购买了得克萨斯游骑兵棒球队，他任球队总经理至1994年11月8日。小布什代表球队处理公关事务，也负责管理新球场的建造。与德州游骑兵球队的关系使小布什的媒体曝光度和名声逐渐增加，也使他获得越来越多公众和商业团体的支持。

1994年，小布什辞去游骑兵棒球队管理者和拥有人的身份，参加得克萨斯州州长选举；11月8日，当选为得克萨斯州州长。

1998年11月，小布什接近69%选票连任得克萨斯州州长，成为第一名在四年任期制下连任两届的州长，亦是首位成功连任的共和党州长。

2000年11月，小布什作为共和党总统候选人在美国总统选举中战胜民主党总统候选人艾伯特·戈尔，当选美利坚合众国历史上的第54届（43任）总统，并于2001 年1月20日宣誓就职，正式入住白宫。

2001年10月，小布什作为美国总统到中国上海出席亚洲太平洋经济合作组织领导人非正式会议，并与中华人民共和国主席江泽民举行会晤。

2002年2月，应中华人民共和国主席江泽民的邀请，小布什对中国进行工作访问，就中美关系以及反恐怖活动和经济等问题进行了广泛而深入的交流。

2003年5月16日，小布什正式向美国联邦选举委员会提出竞选连任。

2004年9月1日，美国共和党在纽约州召开的全国代表大会上正式确认小布什为该党总统候选人；11月小布什赢得总统选举当选美利坚合众国第55届总统，2005年1月宣誓就职。

2005年11月19日至21日，小布什对中国进行访问。

2009年1月20日，小布什的总统任期满卸任。

小布什在得克萨斯州长任内，成功的推行了司法制度改革、增加教育资金、提高公立学校的教学质量门坎、并且改革了执法部门体制。

2000年4月17日，小布什签署谅解备忘录，将得克萨斯州每年的6月10日定为耶稣日，宣称他鼓励所有得克萨斯州居民在这一天“帮助那些有需要的人”。

2006年5月15日，小布什提议一个称为“身份验证”（Basic Pilot）的在线系统，使雇主能够轻易的证实新员工的就业资格，并向所有外国劳动者分发身份验证卡片，同时增加对于违反移民法的雇主的惩罚。

小布什要求国会提供更多资金以增强边境的安全，并且部署6000名国民警卫队到美国墨西哥边境以阻止更多非法移民的渗透。

2006年10月17日，小布什签署了一项法律合法化了联邦政府的反恐怖审讯政策。

小布什提议了一个称为信仰和小区行动（Faith-Based and Community Initiatives）的政策，扩展政府对于宗教组织的补助，以此提供教育、酒精和毒品防治辅导、家庭暴力防范等功能。

小布什落实《不让任何孩子落后》（No Child Left Behind）的教育法，这项法律以监督学校的教学水平为目标、统计学生的学业表现、并且替那些在教育水平较低学校就读的学生家庭提供更多元的教育选择，并且对低收入学校提供更多联邦政府补贴。

小布什在第一届任期里，增加了对国家科学基金会（NSF）和国家卫生研究院（NIH）的财政援助，并且开办了一些用以增强美国高中学生科学和数学学科能力的活动。

小布什在第二届任期里开始了大规模的社会保障改革，提倡对于社会保障机制进行逐步的撤销管理，并主张将社会保障私有化以提供人们更多元的选择。

2004年，通过了医疗保险法，将更多处方药药品划入医疗保险计划（Medicare）的保险范围，并且创建了健康储蓄账户（Health Savings Account）制度，使人们可以选择省下医疗保险的一部分资金以投资在其它“重要的地方”。他要求国会建立一个“暂时就业旅客计划”，允许超过12000000的非法移民保住合法的居住身份。

在税政方面，小布什以剩余的财政预算作为替补，推行了20亿美元的减税计划，成为得克萨斯州历史上最大规模的减税，同时也确立了小布什奉行经济保守主义的形象。

2001年，通过了高达35万亿美元的减税案，成为美国历史上规模最大的减税之一。这些减税政策降低了几乎所有纳税人的税额，包括了针对最低的纳税级别阶层的减税、增加儿童的扣抵税额、削减遗产税、并且减少婚姻带来的税率负担。

小布什支持自由贸易的政策和法律，但偶尔也会支持贸易保护主义的政策。总统府在2002年3月向进口美国的钢铁以及来自加拿大的针叶树木材施加额外的关税，使得小布什遭受保守派支持者的批评，不过这些关税在被世界贸易组织判定非法后便取消了。在2005年8月2日小布什也与加勒比海国家签署了自由贸易协定（DR-CAFTA），协定中指明将设立类似《北美洲自由贸易协定》的自由贸易区。

小布什政府撤回了美国对几项国际条约的支持，包括《京都议定书》、国际刑事法院（International Criminal Court）和与俄罗斯之间的反弹道导弹条约（ABM）。

小布什政府着手进行之前遭到《美俄反导条约》限制和国会反对的国家导弹防御计划（National Missile Defense），希望以这套系统遏制“流氓国家”的攻击。

小布什指出伊拉克共和国总统萨达姆·侯赛因持续违反联合国安全理事会决议，包括了第687号、第688号、第707号、第715号、第986号、第1115号、第1134号、第1137号、第1284号和第1373号，并认为侯赛因统治下的伊拉克是对美国国家安全的威胁，同时也指控侯赛因威胁中东国家和平、恶化以巴冲突、并且支持各种恐怖分子组织。

小布什的外交政策所设定的主要目标为“捍卫美国和全世界免受恐怖份子以及那些试图取得生物武器、化学武器和核武器的国家威胁”。

小布什支持阿里埃勒·沙龙单边的停止军事行动的计划，并且赞扬巴勒斯坦共和国在阿拉法特逝世后进行的民主选举。

在以色列与巴勒斯坦共和国的冲突上，小布什强调美国应采取“不干预”的态度，以矫正比尔·克林顿总统时期的谈判疏失。

小布什谴责巴勒斯坦共和国总统亚西尔·阿拉法特对于革命和战争行动的支持。

小布什协助以色列总理沙龙与巴勒斯坦共和国政府总理马哈茂德·阿巴斯的和平谈判，但仍继续抵制阿拉法特。

小布什指派了资深顾问卡伦·休斯（Karen Hughes）主掌改善美国在国际社会的公共形象，并且强调美国在全球推广民主和人权的理想。

小布什谴责苏丹国防武装力量对于达尔富尔居民的攻击，认为这是一场种族灭绝的行径。小布什强调国际社会的维和任务是解决苏丹达尔富尔冲突的关键，但他反对将冲突诉诸于国际刑事法院解决。

小布什大力赞扬在格鲁吉亚和乌克兰的民主运动，并且支持马哈茂德·阿巴斯担任巴勒斯坦民族权力机构主席。在他领导的国际社会施压下叙利亚也从黎巴嫩撤军。在2006年3月小布什访问了印度，重新联系了美印两国的关系，尤其是在民用核能合作和反恐怖行动的合作上。

小布什谴责朝鲜的举动，再次重申美国致力于维持“一个没有核武器的朝鲜半岛”的决心，并且指出“若朝鲜向其它国家或非国家组织转移任何核武器，都将被视为是对美国的死亡威胁”，并且警告朝鲜必须对这种情况负起责任。

在2006年9月一场对联合国的演讲中，小布什总统承诺他将继续支持阿富汗的人民：“我们会帮助你们击败那些敌人，并且维持一个永远不会再压迫你们、也不会再有恐怖份子的自由阿富汗。”

小布什政府时期（2001-2008年），美国全力反恐，并大力推动向其他国家进行民主输出。小布什的民主输出战略带有非常鲜明的个人色彩，即他提出了所谓“布什主义”，明确主张在一定情况下可以使用“先发制人”政策，也就是对正在出现的威胁可以实施预防性的先发制人的打击。小布什政府积极推动“颜色革命”，对目标国进行军事威胁或直接发动战争，使这些国家发生政权更迭。在反恐的名义下，小布什政府还发动了两场战争——阿富汗战争和伊拉克战争。2003-2004年，小布什还授权美国国防军向海地和利比里亚发起战争干涉行动，以恢复当地的自由主义民主政治。

2001年10月，小布什发动了阿富汗战争以推翻塔利班政权并铲除基地组织势力，接着他在2003年3月发动了伊拉克战争，推翻了萨达姆政权。

2001年10月7日，美国和北大西洋公约组织开始对阿富汗进行战略打击，接着反对塔利班政府的北方联盟军队于11月13日攻占了阿富汗首都喀布尔。到了2001年12月联合国通过了重组阿富汗的《波昂协定》，任命哈米德·卡尔扎伊领导阿富汗临时政府，一支由北大西洋公约组织组成的国际安全援助部队（International Security Assistance Force）以协助阿富汗的重建工作。

2003年，在获知塔利班组织残部正试图聚集新的资金和人员后，北大西洋公约组织代替国际安全援助部队以控制局面。到了2005年北约开始进入阿富汗的西部和南部，并在2006年请求增加国际社会的反恐战争合作，同时也在阿富汗东部增加任务的数量。

2006年，以美国为主导的北约发起了如山地猛攻行动（Operation Mountain Thrust）等大规模的任务以对抗塔利班恐怖组织。北约在2006年10月将反恐战争的范围扩大到整个阿富汗，驻阿富汗的多国反恐部队人员数量到2006年10月时也已累积至超过41000人了。

在他人介绍下，小布什认识了担任教师和图书馆管理员的劳拉·威尔士·布什，在经过三个月恋爱后，两人在得克萨斯州中部结婚和定居。小布什夫妇在1981年生下了一对双胞胎女儿——詹娜·布什和芭芭拉·布什。结婚后小布什离开了原本信仰的圣公会，加入妻子的卫理宗教会。在达拉斯市生活时小布什全家也是达拉斯市卫理宗联合教会的成员。

1986年左右，小布什戒酒，并开始研读《圣经》以及基督教的刊物，并且参与教会的读书会和讨论团体。在和葛培理牧师亲自交谈过后，他成为了一位重生的基督教信徒。

小布什是第一位曾经跑过马拉松赛跑的总统，在竞选得克萨斯州州长之前，小布什曾在休斯敦市参与一场马拉松比赛，在全长8:36/英里的比赛中得到3:44:52的成绩。小布什自从26岁开始便持续练习长跑，直到他担任总统之前，每周固定要跑15~30英里。

2009年，小布什离任总统后，开始作画。2014年4月5日，小布什的各国领袖肖像画作在德州展出，他希望能受到这些领导人的欣赏。

2008年8月8日，小布什来北京参加第29届夏季奥林匹克运动会开幕式及相关活动。

2009年4月，小布什出席博鳌亚洲论坛2009年年会。

2014年8月，小布什接受冰桶挑战并点名威廉·杰斐逊·克林顿。

2021年8月16日晚，小布什发布声明称，他对阿富汗的事态发展感到“深切悲痛”，要求美国总统拜登迅速接纳阿富汗难民。

小布什看到了恐怖主义活动的邪恶，他将继续坚持一贯的打击恐怖主义政策，使美国变得更加安全。（纽约前市长鲁迪·朱利安尼评）

在美国的总统历史上，多数总统在卸任后仍然获得人们的尊敬，而小布什却给出了反例。（英国《泰晤士报》评）

与林登·约翰逊相比，他缺少了野心；与理查德·尼克松相比，他缺少了勤奋；与吉米·卡特相比，他缺少了原始真挚的理想主义；与前任比尔·克林顿相比，他缺少了导致自我堕落的罪恶欲望。与他的诸多前任相比，小布什显得更加简单和平凡，或许，正是因为他所处的时代就是一个简单而平凡的时代，才使得小布什最终成为了美国总统。（《纽约时报》华盛顿分部记者法兰克·布鲁尼评）

2014年12月11日，美国参议院军事委员会主席卡尔·莱文公开一份部分获解密的文件，称是前总统乔治·沃克·布什领导的政府误导民众、发动伊拉克战争的证据。