1931年九一八事变后，不满蒋介石的不抵抗政策，愤而辞职迁居北平。

1933年春起参加中共地下情报工作，不久利用任国民党军事委员会北平分会参事身份收集军事政治情报，并先后参加复东会、四维学会的活动。1935年夏起在东北人民抗日会工作，主办会刊《东北之光》。

1936年7月加入中国共产党。9月后曾赴西安向张学良面陈停止内战一致抗日的主张，同年12月在北平参与组织东北旅平各界抗日救国联合会。

1937年6月参与领导成立东北救亡总会，被选为常务委员兼宣传部部长。抗日战争爆发后到济南、沧州等地，组建东北救亡总会山东分会，向东北军将领宣传走抗日救国的道路。

1938年秋率东北救亡总会迁往重庆，任中共东北救亡总会党团书记兼《反攻》半月刊总编辑。

1941年春转移至香港，从事抗日统战工作。

1942年夏到上海从事地下工作。

1943年3月进入华中解放区，先后任新华社华中分社总编辑、新四军情报部副部长、联络部部长，参加敌后抗日游击战争。抗战胜利后任中共中央华中局调查研究室主任。

1945年11月任嫩江省政府主席。

1947年春任黑龙江省政府主席。参与领导黑龙江省土地改革和恢复发展工农业生产。中华人民共和国成立后，历任黑龙江省人民政府主席、中共中央统战部副部长、中共吉林省永吉县委第一书记兼吉林市委书记、中共吉林省委书记处书记、吉林省政协副主席等职。是第一届全国政协委员，第四、五届全国政协常务委员，第一届全国人大代表，中共八大代表。

刺杀于毅夫

国民党反对派在齐齐哈尔经过一个多月的策划，国民党黑龙江省党务专员赵岳山，以伪军官张达、信义等八人为刽子手，又以重金收买了伪国兵出身混进我警卫连任一排长的高洪礼做内应，实施刺杀嫩江省主席于毅夫的“杀于”计划。暗杀行动定在了1945年12月24日夜12时，联络暗号是“拍巴掌”，口令是“杀于”。“内应”打开了大门并把敌人领到省主席宿舍门口。西面的一间是里外套间的房子，西头里面一间住着于毅夫和财政厅长刘靖，并存放着财政厅的现金，马识途住在靠近走廊的外间。匪徒们破门而入。敌人先是打死了正在睡熟的警卫连指导员李慈民、排长吴诚谋、通讯员李树林。匪徒本想活捉于毅夫、抢走现金，但是他们并没有见过于毅夫，情急之下闯到马识途面前问道“你是于毅夫吗”，马识途立刻明白了敌人的企图，回答“我是于毅夫”，敌人慌忙连开几枪打在马识途身上，调头逃窜。等到接应队伍赶来时，马识途身中数弹倒在地板上的血泊中，不久停止了呼吸。

1937年6月，东北救亡总会成立，于毅夫被选为常务委员兼宣传部部长。此后，在他的启发和引荐下许多青年投身爱国主义抗战潮流之中。例如：辽宁新民籍郑新潮（马识途学生），在抗战时期考入黄埔军校炮科尉官纵队，为积极抗战，涌动黄埔学潮，以学生代表的身份，面见蒋介石，强谏抗战未果，在爱国人士于毅夫、高崇民的启发和引介下，郑新潮带着5名黄埔毕业生奔赴延安。在陕南地区受到警备一旅政委习仲勋的接待，经他的推介受到 毛泽东与朱德的接见，当时延安渴望需求炮兵军事人才，郑新潮在贺龙的安排下成为八路军军事学院首席炮兵教员（与刘瑞龙同住窑洞），并与张学良弟张学思统在抗大学习，结为挚交，郑新潮先后与郭化若、张志毅筹建延安炮兵学校、宣化炮校、东北自治军炮校东北民主联军炮校、朱瑞炮校等。郑新潮成为八路军炮兵早期初创人之一，正是在于毅夫、高崇民当时的启发和引荐使郑新潮走向革命道路，成为当时的我军炮兵专家和军马行家，为抗战和解放事业做出贡献。 1951年，郑被调入军委炮兵司令部工作，在全国人大常委高崇民、政协委员于毅夫的引荐下，郑新潮随军委炮兵司令员陈锡联的陪同。在中南海受到毛泽东与朱德的专门接见，于毅夫、高崇民都在座，朱德说：你是军中的文人，挑选和推荐你是让你陪同清朝光绪皇帝的七弟，宣统皇帝的叔叔--载涛在一起工作，做他的思想转化和引导工作，让他体会到新中国成立后，人民当家做主人，发生的翻天覆地变化。后来载涛说：“过去我是准备隐居呢，但想不到毛主席、共产党教育了我，周总理礼贤下士，又把我请出山来了。”