更新时间：2024-08-02 13:39
在骨科领域,由于严重创伤、骨肿瘤、骨髓炎等多种原因所致的骨缺损十分常见。常用的骨修复材料包括自体骨和金属假体。自体骨增加了患者的创伤和痛苦；金属假体存在松动、断裂等问题。因此,人工骨替代材料移植修复骨缺损成为医学重点。人工骨 (Artificail Bone) 是指可以替代人体骨或者修复骨组织缺损的人工生物材料。当需替换关节或治疗骨断裂时，最理想的方式是通过组织再生功能实现骨的自身修复。然而在许多情形下，人体骨并不能实现自身修复，例如骨组织坏死，骨关节创伤，这时就需要人工骨的帮助，理想人工骨材料的研制是医学和生物材料科学领域的一个重要课题。
许多人工骨材料已被应用于骨重建，复合有成骨潜能的细胞或生长因子后效果较好，但其植入后的长期可靠性是一个问题。人工骨材料须满足以下几个基本要求：
1) 具有良好的生物相容性
2) 具有合适的力学性能
3) 有微孔结构，使新生骨组织得以长入
4) 其吸收速度与新骨生长速度大致保持同步
5) 易于加工成所需的大小和形状
人工骨材料通过单独使用或几种材料符合复合使用来促进骨愈合，其作用原理包括三个方面：
1) 骨生成作用：骨生成材料中包含了具有分化成骨潜能的活细胞，具有骨形成作用；
2) 骨传导：植入材料通过促进宿主骨与移植材料表面的结合，引导骨形成；
3) 骨诱导：其材料通过提供一种生物刺激，诱导局部细胞或移植的细胞分化形成成熟的成骨细胞。
骨由有机质和无机盐结合而构成。有机物质主要是骨胶蛋白，使骨具有一定的韧性。无机盐即坚硬的矿物质（羟基磷灰石结晶，即磷酸钙和氢氧化钙的复合物）使得骨坚硬不屈、傲然挺立，是影响骨硬度的因素。有机成分和无机两种成分有着恒定的比例，一般而言，前者占成人骨干重的34%，后者占65%，两者的结合使骨具有很大的韧性和坚固性。羟基磷灰石具有良好化学稳定性、骨传导性与骨诱导性，因此被广泛应用于人工骨的制造。
自1971年人们发现海珊瑚具有与人骨相类似的孔隙结构，开始应用原始珊瑚碳酸钙作为植骨材料。一只150～200磅的珊瑚就可以提供数百个人工骨原料，但珊瑚骨质地脆，吸收快，在骨缺损处只具有支架和骨引导作用，而无骨诱导能力，单纯珊瑚植入机体后有一定的体积丧失，对于较大的骨质缺损，仅用珊瑚难以达到完全修复。
由仿生思想的启示，1986年，美国齿科协会科学家L. C. Chow 和W. E. Brown发明了磷酸钙骨水泥，1996年FDA批准CPC可以用于非承重骨的骨缺陷治疗。但羟基磷灰石因其强度和韧性较低，使其使用范围受到限制，如何提高其性能便成了研究的热点，羟基磷灰石/胶原类骨仿生复合材料登上舞台，胶原的加入使人工骨更加贴近人体天然骨成分。
近年来，除了应用于骨修复和替代的人工骨，应用于骨髓炎、骨缺损和预防人工关节感染等方面人工骨的开发不断展开，载药人工骨具有药物载体和修复骨缺损的双重作用，主要分为羟基磷灰石、磷酸钙骨水泥、生物玻璃等，前两者已逐步应用于临床研究及治疗中，生物玻璃是最近比较新的材料，关于其特性、具体应用还要进一步研究。
人工骨按材料的结构和性能大致可分为无机材料、有机材料和复合材料。
使用较多的材料有磷酸钙生物陶瓷、氧化硅生物玻璃、羟基磷灰石等。这些作为植入物能满足人工骨的一般要求，其优点是生物相容性好，缺点是机械性能较差，硬而脆，易断裂。根据植入物与受体骨组织界面所发生组织反应的类型，可以将生物陶瓷分为四类：
1) 近乎惰性的晶体生物陶瓷：无生物活性，植入后与骨组织之间形成纤维膜，易松动脱落。临床上得到广泛应用的是氧化铝，可用作人工髋关节假体部件；
2) 多孔陶瓷：包括多孔多晶氧化铝和羟基磷灰石涂层的金属，其特点为呈生物惰性，但在骨组织长入其缝隙时却形成高度迂曲的曲面，从而提供了机械稳定性；
3) 表面活性陶瓷：生物活性玻璃、玻璃陶瓷和羟基磷灰石，其化学组成与人体骨组织相近，可借助化学键直接与骨结合，即具有生物活性。有一种称为ceravital的玻璃陶瓷，与骨结合性能甚好，已成功地应用于脊柱外科和制造人工骨盆。HA陶瓷多与其他材料复合使用，如HA与自体骨、自体红骨髓、胶原、BMP、同种骨(脱钙骨基质或去抗原自溶脱钙同种骨)、煅石膏、聚合物和氧化铝陶瓷等复合，可克服HA缺乏骨诱导性和颗粒性材料成形困难的缺点。HA植入后不吸收；
4) 可吸收的陶瓷：在宿主体内逐渐吸收而被形成的新骨替代，以磷酸三钙（TCP）为其代表。TCP之生物学特性与HA大致相同，其优于HA之处为植入后在体内缓慢降解吸收。现多用TCP作为载体复合各种生物活性因子使用，如TCP复合BMP．可发挥骨传导与骨诱导之双重作用。
这种材料是从动物结缔组织或皮肤中提取的，是进过特殊化学处理的蛋白质物质。由于其中含有某些成骨因子，因而具有较好的诱导成骨能力。此类材料包括胶原、骨形态发生蛋白以及各种成骨因子等。
1) 胶原
Nehrers 等用UV交联胶原海绵进行软骨组织工程的研究，显示支架支持细胞生长的效果良好。其中Ⅱ型胶原支架上的细胞保持较好表型,并合成较多的糖氨聚糖等胞外基质，Ⅰ型胶原支架上的细胞能很好扩增,但多数呈纤维细胞状的形态，且仅有少量的细胞外基质合成。Stone 等将牛跟腱经纯化得到胶原Ⅰ，然后将胶原—软骨细胞移植物植入9 例半月板撕裂或缺损患者的膝关节中，术后3～6 个月后，二期关节镜检证明胶原支架被吸收，替代以新形成的软骨组织，36 个月后，9 例患者症状减轻，未发现免疫反应。MRI 证实,形成的半月板中存在进行性的软骨成熟信号。实验证明,胶原支架是一种可移植的、安全且能够支持软骨细胞生长的基质材料。
2) α- 聚酯
α- 聚酯为人工合成的有机高分子材料,其中研究较多且结果较理想的材料主要有聚乳酸(polylacticacid ,PLA) 、聚乙醇酸(polygiycolic acid ,PGA) 、聚乳酸- 乙醇酸共聚物( PL GA) 。PLA、PGA 已被美国FDA批准广泛用于临床。Mikos等利用层压技术制造有精确解剖形状的三维生物降解聚合物泡沫。该技术包括空隙率为90 %的多孔膜的层压。这种模板为植入细胞提供附着，并成为移植复合物的内在结构，控制和调节植入细胞的环境和生长。Vacanti 等首先将PGA、PLA 用作软骨细胞体外培养基质材料，通过组织工程方法获得新生软骨成功。人工合成的聚合物可以准确地控制其分子量、降解时间以及其它性能。但人工合成材料没有天然材料所包含的许多生物信息(如某些特定的氨基酸序列)，使其不能与细胞发挥理想的相互作用。目前已有研究将天然材料的某些重要氨基酸序列接在合成聚合物的表面，以克服两种材料的缺陷。
3) 骨生长因子
骨生长因子是由骨细胞产生，分泌到骨基质中的一些多肽，它们在骨组织的修复和形成过程中起着重要的调控作用。随着基因工程技术的发展，许多骨生长因子如BMP、bFGF 等已能通过人工基因重组产生。现在急需解决的问题主要有:
(1) 弄清各种生长因子各自的生物学特性以及多种生长因子联合应用时的成骨效应、释放顺序等;
(2) 选择出最理想的骨生长因子的释放方式;
(3) 对其应用的安全性、功效及可靠性建立明确的定义及期望, 以便尽早应用于临床。
由于无机材料不易被吸收，尤其是经高温灼烧的无机材料，植入后与周围组织的界面长期存在；而有机材料虽然诱导成骨性能较好，但植入早期缺乏足够的力学强度，且提取量较少；因而人工骨的研究趋向有向复合材料发展，即使材料含有有机和无机两种成分，使之兼具二者的优点。
1) 磷酸钙复合人工骨 主要包括TCP 及HA 与胶原、骨生长因子等复合人工骨。肖建德等通过透射电镜和扫描电镜观察了胶原羟基磷灰石(collagehydroxyapatite ,CHA) 诱导成骨的基本过程，观察认为，在成骨过程中，胶原对间质细胞具有趋化作用和促分化作用，HA 起“核心作用”，并参与基质钙化，促进新骨形成。王丹等报道了可降解多孔β- TCP/rhBMP - 2 人工骨的诱导成骨能力，结果证实，实验组有大量新生软骨和骨形成，对照组无软骨和骨生成。认为β- TCP/ rhBMP - 2 具有良好的骨诱导作用，是一种较理想的骨移植替代材料。
2) 聚合物复合人工骨 生物降解聚合物是近年生物材料研究领域中的一个热点，通过技术加工可合成各种结构形态，一定的生物降解特性的各种聚合物。但它们无骨诱导活性，需与其它骨诱导因子复合应用才能取得良好效果。Isobe 等用含3ug/ rhBMP - 2的PL GA 胶囊修复5mm 大的鼠股骨缺损，术后4 周及8 周取标本作X 线检查及组织学检查，结果显示:PL GA - BMP 组已形成骨愈合，而对照组无骨连接。有人认为rhBMP - 2/ PL GA 胶囊是一种有前途的骨再生释放系统。Hollinger 等用人的脱抗原自身消化骨(即AA 骨) 和PLA/ PGA 的复合材料修复直径24mm 的猴颅骨缺损。术后6 周时，复合材料组形成的新骨相互融合，并出现内、外骨板和中间发育良好的骨髓腔。
3) 红骨髓复合人工骨 骨髓(Bone marrow ,BM)由造血系统和基质系统 两部分组成。人和动物健康红骨髓的基质细胞中含有定向性骨祖细胞( determined osteogenic precursor cells ,DOPC) 和可诱导性骨祖细胞( inducible ostegenic precursor cells , IOPC) 。DOPC 具有定向分化为骨组织的 能力，IOPC 在诱导因子(如BMP) 作用下才能分化成骨。Grundel 等采用TCP(占40 %) 和HA (占60 %) 合成双相磷酸钙陶瓷与BM 复合后植入治疗骨缺损,术后24 周发现骨髓与块状陶瓷复合物组6 例中，有3 例呈现骨性连接，3 例有纤维连接;骨髓与颗粒状陶瓷复合物组6 例中有5 例获骨性连接，1 例纤维连接，单纯骨髓植入的5 例均获骨性连接;空白对照组3 例无1 例连接。东中川将骨髓细胞与HA 结合,并分别加入bFGF 和/ 或成骨蛋白- 1 (osteyenic protein - 1 ,OP - 1)，通过测定胸腺嘧啶掺入到DNA 中的量、AL P 的活性及新生骨的形成，来了解它们的生物活性。结果表明，bFGF 能刺激骨髓细胞的增殖，OP - 1 能增加AL P 的活性及刺激新生骨形成，并能促进骨髓细胞的分化。
4) 其它种类的复合人工骨 主要包括两种以上材料组成的人工骨(如陶瓷、胶原与生长因子或有关细胞的复合人工骨) 及与多种生长因子复合的人工骨等。马秦等报道了复合骨预制髂骨瓣的实验研究。熊建义将一定形状的rhBMP - 2 、胶原、珊瑚复合骨植入狗髂骨区，显示，复合骨术后3 个月时，已转变成骨组织，髂骨形状改变，4 个半月时新生骨改建为成熟骨。认为rhBMP - 2 、胶原、珊瑚复合骨适用于体内预制具有一定形状和结构的骨组织瓣。
随着组织工程学的发展，人们对人工骨的研制将主要解决以下几个问题：①生物活性物质的来源及其快速稳定的体外培养增殖；②基质材料的生物力学强度，降解率及其与生物活性物质的亲和力；③通过生物工程研究者和统计学家的共同努力，在人工骨的3类组成中选择出一种最佳组合，并确定其比例关系；④将控释系统引入基质材料，使基质材料负载的各种生长因子向生物活性细胞定量，持续释放，利于细胞的生长和分化。将BMP基因或bFGF转染骨髓基质细胞后能够显示出强大的成骨能力。对感染或肿瘤截骨术后所致的骨缺损，如基质材料能定量，持续释放相应的抗生素或杀肿瘤药，则临床疗效更佳。综上所述，人工骨的制备应考虑到生物活性物质和基质材料的优缺点，引入一种合适的生长因子，通过合理的方法组合成复合材料，模拟天然骨基质成分，并含有最佳的生长因子控释系统，促进生物活性物质的黏附、增殖和分化，发挥其最佳的成骨能力。
2023年，深圳立心科学 GAIABONE™可塑形吸收性骨修复材料（简称“可吸收再生骨”）获美国 FDA 510 (K) 批准上市，注册号为 K220337，该产品是全球首个同时满足可塑形、抗液相溃散和高效诱导再生的人工骨。
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