更新时间：2024-01-07 14:23
体内核苷酸的合成有两条途径：①利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料合成核苷酸的过程，称为从头合成途径(de novo synthesis)，是体内的主要合成途径。②利用体内游离碱基或核苷，经简单反应过程生成核苷酸的过程，称重新利用(或补救合成)途径(salvage pathway)。在部分组织如脑、骨髓中只能通过此途径合成核苷酸。嘌呤核苷酸的主要补救合成途径是嘌呤碱与5'-PRPP(5'-磷酸核糖焦磷酸)在磷酸核糖转移酶作用下形成嘌呤核苷酸。
嘌呤核苷酸的从头合成
早在1948年，Buchanan等采用同位素标记不同化合物喂养鸽子，并测定排出的尿酸中标记原子的位置的同位素示踪技术，证实合成嘌呤的前身物为：氨基酸（甘氨酸、天门冬氨酸（天冬氨酸）、和谷氨酰胺）、CO2和一碳单位（N10甲酰FH4，N、N10－甲炔FH4）。
随后，由Buchanan和Greenberg等进一步搞清了嘌呤核苷酸的合成过程。出人意料的是，体内嘌呤核苷酸的合成并非先合成嘌呤碱基，然后再与核糖及磷酸结合，而是在磷酸核糖的基础上逐步合成嘌呤核苷酸。嘌呤核苷酸的从头合成主要在胞液中进行，可分为两个阶段：首先合成次黄嘌呤核苷酸(inosine monophosphate IMP)；然后通过不同途径分别生成AMP和GMP。下面分步介绍嘌呤核苷酸的合成过程。
1.IMP的合成：IMP的合成包括11步反应：
(1)5－磷酸核糖的活化：嘌呤核苷酸合成的起始物为α－D－核糖－5－磷酸，是磷酸戊糖途径代谢产物。嘌呤核苷酸生物合成的第一步是由磷酸戊糖焦磷酸激酶(ribose phosphate pyrophosphohinase)催化，与ATP反应生成5－磷酸核糖－α－焦磷酸(5-phosphorlbosyl?α-pyrophosphate PRPP)。此反应中ATP的焦磷酸根直接转移到5-磷酸核糖C1位上。PRPP同时也是嘧啶核苷酸及组氨酸、色氨酸合成的前体。因此，磷酸戊糖焦磷酸激酶是多种生物合成过程的重要酶，此酶为一变构酶，受多种代谢产物的变构调节。如PPi和2，3-DPG为其变构激活剂。ADP和GDP为变构抑制剂。
(2)获得嘌呤的N9原子：由磷酸核糖酰胺转移酶(amidophosphoribosyl transterase)催化，谷氨酰胺提供酰胺基取代PRPP的焦磷酸基团，形成β-5-磷酸核糖胺(β-5-phosphoribasylamine PRA)。此步反应由焦磷酸的水解供能，是嘌呤合成的限速步骤。酰胺转移酶为限速酶，受嘌呤核苷酸的反馈抑制。
(3)获得嘌呤C4、C5和N7原子：由甘氨酰胺核苷酸合成酶(glycinamide ribotide synthetase)催化甘氨酸与PRA缩合，生成甘氨酰胺核苷酸(glycinamide ribotide，GAR)。由ATP水解供能。此步反应为可逆反应，是合成过程中可同时获得多个原子的反应。
(4)获得嘌呤C8原子：GAR的自由α-氨基甲酰化生成甲酰甘氨酰胺核苷酸(formylgly?cinamide ribotide FGAR)。由N10-甲酰-FH4提供甲酰基。催化此反应的酶为GAR甲酰转移酶(GAR transtormylase)。
(5)获得嘌呤的N3原子：第二个谷氨酰胺的酰胺基转移到正在生成的嘌呤环上，生成甲酰甘氨脒核苷酸(formylglycinamidine ribotide，FGAM)。此反应为耗能反应，由ATP水解生成ADP+Pi，供能。
(6)嘌呤咪唑环的形成：FGAM经过耗能的分子内重排，环化生成5－氨基咪唑核苷酸(5－aminoimidazole ribotide，AIR)。
(7)获得嘌呤C6原子：C6原子由CO2提供，由AIR羧化酶(AIR carboxylase)催化生成羧基氨基咪唑核苷酸(carboxyamino imidazole ribotide，CAIR)。
(8)获得N1原子：由天门冬氨酸与AIR缩合反应，生成5－氨基咪唑－4－(N－琥珀酰胺)核苷酸(5－aminoimidazole－4－(N－succinylocarboxamide) ribotide，SACAIR)。此反应与(3)步相似，由ATP水解供能。
(9)去除延胡索酸：SACAIR在SACAIR甲酰转移酶催化下脱去延胡索酸生成5－氨基咪唑－4－甲酰胺核苷酸(5－aminoimidazole－4－carboxamide ribotide，AICAR)。(8)、(9)两步反应与尿素循环中精氨酸生成鸟氨酸的反应相似。
(10)获得C2：嘌呤环的最后一个C原子由N10－甲酰－FH4提供，由AICAR甲酰转移酶催化AICAR甲酰化生成5－甲酰胺基咪唑－4－甲酰胺核苷酸(5－formaminoimidazole－4carboxyamideribotide，FAICAR)。
(11)环化生成IMP：FAICAR脱水环化生成 IMP。与反应(6)相反，此环化反应无需ATP供能。
2.由IMP生成AMP和GMP
上述反应生成的IMP并不堆积在细胞内，而是迅速转变为AMP和GMP。AMP与IMP的差别仅是6位酮基被氨基取代。此反应由两步反应完成。(1)天门冬氨酸的氨基与IMP相连生成腺苷酸代琥珀酸(adenylosuccinate)，由腺苷酸代琥珀酸合成酶催化，GTP水解供能。(2)在腺苷酸代琥珀酸裂解酶作用下脱去延胡索酸生成AMP。
GMP的生成也由二步反应完成。(1)IMP由IMP脱氢酶催化，以NAD+为受氢体，氧化生成黄嘌呤核苷酸(xanthosine monophosphate，XMP)。(2)谷氨酰胺提供酰胺基取代XMP中C2上的氧生成GMP，此反应由GMP合成酶催化，由ATP水解供能。
3.一磷酸核苷磷酸化生成二磷酸核苷和三磷核苷。
要参与核酸的合成。一磷酸核苷必须先转变为二磷酸核苷再进一步转变为三磷酸核苷。二磷酸核苷由碱基特异的核苷一磷酸激酶(nucleoside monophosphate kinase)催化，由相应一磷酸核苷生成。例如腺苷激酶催化AMP磷酸化生成ADP
二磷酸核苷激酶对底物的碱基及戊糖(核糖或脱氧核糖)均无特异性。此酶催化反应系通过“乒乓反应”，即底物NTP使酶分子的组氨酶残基磷酸化，进而催化底物NDP的磷酸化。反应△G≈0，为可逆反应。
4.嘌呤核苷酸从头合成的调节
从头合成是体内合成嘌呤核苷酸的主要途径。但此过程要消耗氨基酸及ATP。机体对合成速度有着精细的调节。在大多数细胞中，分别调节IMP，ATP和GTP的合成，不仅调节嘌呤核苷酸的总量，而且使ATP和GTP的水平保持相对平衡。
IMP途径的调节主要在合成的前二步反应，即催化PRPP和PRA的生成。核糖磷酸焦磷酸激酶受ADP和GDP的反馈抑制。磷酸核糖酰胺转移酶受到ATP、ADP、AMP及GTP、GDP、GMP的反馈抑制。ATP、ADP和AMP结合酶的一个抑制位点，而GTP、GDP和GMP结合另一抑制位点。因此，IMP的生成速率受腺嘌呤和鸟嘌呤核苷酸的独立和协同调节。此外，PRPP可变构激活磷酸核糖酰胺转移酶。
第二水平的调节作用于IMP向AMP和GMP转变过程。GMP反馈抑制IMP向XMP转变，AMP则反馈抑制IMP转变为腺苷酸代琥珀酸，从而防正生成过多AMP和GMP。此外，腺嘌呤和鸟嘌呤的合成是平衡。GTP加速IMP向AMP转变，而ATP则可促进GMP的生成，这样使腺嘌呤和鸟嘌呤核苷酸的水平保持相对平衡，以满足核酸合成的需要。