义宣1589年继承家督，继承了父亲佐竹义重的武勇，继任家督后与相模的北条氏、陆奥的伊达氏作战。

1590年小田原征伐中积极参战，成功保留领土。翌年将反对义宣势力的江户重通流放，又杀光常陆南方三十三馆领主们，成功保留在常陆国54万石的领地。后来与石田三成亲近。小田原之战爆发后，在石田三成的游说下从军出战。受到丰臣秀吉的嘉奖，不但拿到加盖秀吉朱印的常陆国旧领认可证书，而且还得到陆奥国的一部分，所领达到五十四万石。1597年，因在处分下野国的宇都宫氏中受到牵连，险些招来大祸，后来在石田三成的全力周旋下才得以逃脱。

1599年，丰臣家武力派七将追杀石田三成时，义宣不畏风险的解救三成于危难中。石田三成受到七将袭击的时候，保护三成安全离开。在关原之战支持西军，是关东地方少数支持西军的大名。但是因受到附近地区的大名监视，因而举兵不动。关原大战爆发后，又义无反顾地加入石田三成的西军。在父亲、家臣团的猛烈反对下始终鲜明地打着西军的旗帜作战，被家康赞为“世上少有的义气之士”。战后移封至出羽国久保田城十八万石。成为久保田（秋田）藩的首任藩主。