1955年，与蒋南翔一起介绍刘仙洲入党，在知识界引起很大反应。

1956年，组织选拔优秀学生，推行因材施教，加速培养德智体全面发展的人才。

1956年，协助蒋南翔创办高新技术学科专业，他主持创办工程物理系，设立我国最早的原子能专业，自力更生建造试验原子反应堆，为国家培养出一批急需的高新技术人才。

1958年，他协助蒋南翔总结和推广教学、科研、生产三结合的经验。60年代参与制定“高校60条”。还讲授过马列主义哲学课和力学课。

1972年1月至1973年11月，任清华大学党委副书记，主管教改工作，贯彻周恩来总理关于批极“左”思潮和加强基础理论的指示，调研和调整工农兵学员的教学计划，增加业务理论课学时和半年文化补习，开办固体物理等四个研究班，为“文革”中毕业的新教师组织业务培训。

1973年冬，被迟群错误批判为“资产阶级复辟势力代表人物”。粉碎“四人帮”后1977年5月清华党委予以平反；

1977年5月至1982年，任清华党委副书记。

1978年6月至1982年4月，任副校长。协助校长刘达拨乱反正，调整学校布局，整顿教学秩序，实行“一个根本（学校的根本任务是培养人才）；两个中心（既是教育中心，又是科研中心）；三个方面结合（教学、科研与社会主义建设实践相结合）”的办学方针，为推进学校的改革、建设和发展作出了重要贡献。

1982年4月底，何东昌调任国家教育部部长。

1984年9月，时任教育部部长的何东昌兼任中央广播电视大学校长。1986年9月，中国教育电视台正式成立并开播。直至1990年2月，何东昌才卸任中央广播电视大学校长一职。

1985年6月18日，六届人大常委会第十一次会议决定设立国家教育委员会。何东昌任国家教委党组书记、副主任。

1989年4月29日，与国务院新闻发言人袁木，北京市委常委兼秘书长袁立本、北京市副市长陆宇澄等人一起与北京十六所高校的四十五名青年学生进行座谈对话。其后，在高校领导干部培训班上提出，高校领导首先要做政治家，其次才是教育家。

何东昌在党的十一届三中全会上当选中纪委委员，是中共第十二届、十三届中央委员，第三届、五届全国人大代表，政协第八届全国委员会常务委员。

2014年1月23日，教育部原党组书记、部长，原国家教育委员会党组书记、副主任何东昌同志因病医治无效，在北京逝世，享年91岁。

何东昌同志病重期间和逝世后，中央有关领导同志以不同方式表示慰问和哀悼。