桑塔马利亚职业生涯初期效力于乌拉圭的蒙得维的亚民族队，1957年加盟皇马马，加盟后的第一个赛季皇马以绝对优势夺得联赛冠军和欧冠冠军（队史第三次），此后他跟随皇马继续收获了4次西甲冠军、三次欧冠冠军、1次西班牙国王杯杯冠军、1次洲际杯冠军。

桑塔马利亚在皇马效力9年，参加了337场正式比赛，在加盟皇马那一年他加入了西班牙国籍。他的强悍防守曾经令乌拉圭和西班牙国家队受益。

西班牙国家队在1958年招入桑塔玛利亚，当时国际足联并没有限制球员改籍的规定，1962年西班牙在世界杯小组赛垫底，桑塔玛利亚出场2次，不过他的世界杯生涯并未就此结束，1982年他还作为西班牙队主教练征战本土举办的世界杯。

桑塔玛利亚共代表乌拉圭国家队出场20次，代表西班牙国家队出场16次。