1956年，在钱三强的建议和帮助下，何祚庥离开中央宣传部科学卫生处，调入核工业部，参加原子能研究，在中国科学院原子能研究所任助理研究员。1957年至1960年，在朱洪元教授指导下，与冼鼎昌等人合作，在V-A弱相互作用领域，在μ-俘获问题，以及双重色散关系等问题上共发表十余篇论文，还与周光召合作，撰写了《如何找寻ρ共振?》。其间，于1959年至1960年，在前苏联杜布纳联合核子研究所工作。1960年底，奉调回国，参加原子能所于敏、黄祖洽的“轻核理论小组”，进行氢弹理论探索。1961至1965年期间，参加国防任务方面的研究，在原子弹理论方面，研究过原子弹的“点火”问题，高温、高压、高密度下的状态方程问题，高温、高密度下辐射平均自由程问题；在氢弹理论方面，研究过氢弹的材料以及相应的爆炸机理、平衡和不平衡状态下氢弹所应满足的流体力学方程等重要问题。其间，于1964年10月至1965年9月，先后在河南的罗山和信阳参加“四清”运动。1965年9月，奉调由信阳回到北京，加入粒子物理理论工作者关于粒子结构问题的研究队伍中，参与“层子模型”的研究。

1966年，文化大革命发生后，被打为“反革命修正主义分子”，期间，与他人合作开展“束缚态场论”研究。1972年，在周恩来指示恢复业务工作的气候下，中国科学院成立高能物理研究所，何祚庥转到该所工作。1978年，中国科学院贯彻落实党的知识分子政策，提拔一批科学技术人员，何祚庥被越级提升为一级研究员，同年，中国科学院成立理论物理研究所，何祚庥出任副所长，此后，他应用复合粒子量子场论于各种复合粒子体系的研究，又从事中微子质量、暗物质、高奇异数超核问题的研究，和其他合作者先后发表了200余篇论文。并于1980年，当选为中国科学院学部委员（院士）。1981年，任中国科学院理论物理研究所研究员、理论物理专业博士研究生导师，是1981年国务院学位委员会批准的第一批理论物理专业博士生导师。

1970年至1980年间，何祚庥对中国古代元气学说进行了整理和研究，指出元气说是一种以连续形态的物质来解释物质始源的学说，是近代科学中“场”概念的滥觞。1975年，发表《我国哲学史上的光辉哲学思想——唯物主义的“元气”学说》一文后，不断地阐述相关的科学思想、科学哲学问题。20世纪80年代，当某些“时髦哲学观念”流行时，就粒子可分性，宇宙无限性等哲学问题，提出了许多坚持马克思主义基本原理的哲学论文，对那些所谓“时髦”观点提出批评和异议。尤其是他对量子力学哲学问题的深入研究，批驳了“月亮在无人看它时肯定不存在”等唯心主义论调。1984年，任北京大学科学与社会研究中心兼职教授，开始在北京大学招收自然辩证法专业硕士研究生。1993年，被国务院学位委员会批准为第五批科学技术哲学专业博士生导师，并在北京大学招收科学技术哲学专业博士研究生。

20世纪80年代，中国“伪科学”之风四起，张宝胜之流宣称拥有意念致动，隔空取物、透视等各种超现实的能力。1988年5月，何祚庥、庆承瑞、林自新等在航天物理研究所的主持下用科学事实一一揭穿了他的骗局。1995年起，何祚庥又响应党中央和国务院号召，参与揭露各种伪科学、伪气功，揭露法轮功。热情主张发展高清晰度电视、城市新型有轨电车、快速磁悬浮、开发西南地区水电、调雅鲁藏布江水于大西北，发展干净的热核发电技术，和平利用核爆炸技术等，呼吁大力发展风力发电、第三代光伏发电技术等。广泛关注各种社会现实问题的研究，视野遍布科技政策、教育政策、经济政策、文艺理论、建设中国特色社会主义若干理论问题。

何祚庥早期从事粒子理论、原子弹和氢弹理论的研究。关注科学领域中的哲学问题，建国后较早开展并推动我国科学方法论研究。近十几年来关注社会现实问题，曾就科技政策、教育政策、文艺理论，建设有中国特色社会主义等若干理论问题，特别是当代社会经济发展中的重大科学技术问题，进行了深入研究，并发表了一系列的文章。后更集中研究了我国的能源问题，特别是对太阳能利用的新发展。

何祚庥先后从事过核理论、粒子理论、原子弹理论、氢弹理论的研究，后又致力于粒子和宇宙论相关问题的研究。其早年较重要的科学工作有：和邓稼先合作的β衰变的n次禁戒跃迁的理论；和朱洪元、冼鼎昌、陈中谟等人合作进行的有关V-A弱相互作用理论的物理效应的研究；和朱洪元等人合作进行的关于μ-轻子的辐射俘获、μ-粒子在极化核中俘获选择法则的研究；和朱洪元、冼鼎昌等人合作进行的由双重散关系推导低能π-π散射振幅的积分方程的研究等。

1961年至1965年间，在原子弹理论方面，研究过原子弹的“点火”问题，高温、高压、高密度下的状态方程问题，高温、高密度下辐射平均自由程问题；在氢弹理论方面，研究过氢弹的材料以及相应的爆炸机理、平衡和不平衡状态下氢弹所应满足的流体力学方程等重要问题。

1965年至1966年间，在层子模型的物理图象和物理效应方面提出很多想法，在这项工作中起了重要作用。

1974年至1979年间，和黄涛、张肇西等人共同在束缚态场论方面进行了系统的研究，较严密地建立了一种能包含或仅包含复合粒子在内的量子场论的新体系，并着重研究了这个理论与粒子理论中已有成功的理论的相容性问题。利用这一理论导出了单重色散关系，PCAC，VMD等轻子和重子的场流关系等。特别是建立了复合场论的微扰论并且讨论了与此有关的重整化、红外发散和规范不变性等理论问题，并把它用于奇异原子、原子核、复合粒子等问题上。

1980年以来，和庆承瑞教授合作从事粒子和宇宙相关问题的研究。较重要的工作有：提出一种双电荷交换反应的新的机制，并指出它和双β-衰变的关系；指出在通过测量氚的β-谱来确定中微子质量时，分子原子效应不可忽略，不能用来获得可靠的电中微子质量，因此，为了测量中微子质量，必须采用氚原子束作为放射源。何祚庥和庆承瑞还较早关注了有质量的中微子在宇宙论中的作用，指出一个平坦的宇宙所能容纳的全部中微子质量的总和不超过30eV的结论，从而从宇宙学的观点，对当时“测到”的电中微子质量约为34eV的实验，也提出质疑。这在当时曾受到广泛重视。

此外，何祚庥还和庆承瑞、高崇寿教授合作，提出云南站事例只能用一个新的重粒子来解释，这一重粒子可能是暗物质的候选者。为了找寻这个暗物质的候选者，他们和中科院高能物理研究所三室合作积极倡导和推动了L3+C实验组的工作，成为利用大探测器并同时从事宇宙线研究的第一个以我国为主的国际合作实验项目。还和张宗烨、余友文、庆承瑞合作研究如何寻找两个Ω-重子组成的（Ω-Ω-）0＋新的超核。并曾多次介入我国高能物理、宇宙线物理如高能加速器研制、相应探测器研制、宇宙线探测器，包括如何用在日内瓦的L3型粒子探测器于宇宙线的探测等方案的讨论和研究，对我国如何发展高能物理起了积极的作用。

何祚庥致力于将理论物理研究中常用的定性、定量相结合的研究方法，移置到当代科学技术问题和各种社会现实问题的研究中去。早在1956年，何祚庥院士曾和著名学者罗劲柏教授合作撰写了《马克思主义扩大再生产理论的数学分析(I), (II), (III)》三篇长文，在1957—1958 年间，发表在《力学学报》上。这三篇论文对马克思-列宁提出的扩大再生产的数学模型进行了深入的分析，探讨了扩大再生产以及高速增长的经济条件；论证了社会主义的生产将比资本主义的生产有更快的速度，指出军国主义政策将有利于调节资本主义国家中的扩大再生产，指出在实现高速增长时要注意第一部类和第二部类生产的有机结合，还指出在能实现对外贸易时，不一定要优先发展第一部类的生产。这是国内运用数学方法于经济学研究的较早的一项工作。

1981至1982年间，罗劲柏再度与何祚庥合作撰写了有关“第三次产业”的一系列文章，指出产业沿第一次、第二次、第三次产业顺序的发展，是产业发展的客观规律。发达国家发展到一定阶段，其第三次产业比第一次产业，第二次产业有更高的增加速度，其中第三次产业中教育和科学部门的增长尤为迅速，因而建议将科学和教育从第三次产业中划分出来成为第四次产业。这一组文章还注意到随着第三次产业的增长，工人阶级的组成也发生了新的变化，即所谓“ 白领”工人在数量上超出了“ 蓝领”工人。国际工人运动不能不考虑到所出现的这一新情况，它也将逐渐地影响于我国的经济生活。

21世纪后，何祚庥研究科技创新问题，提出发展高清晰度电视、城市新型有轨电车、快速磁浮列车、干净的热核发电技术，开发西南地区水电、调雅鲁藏布江水于大西北、和平利用核爆炸技术，以促进我国的经济建设的主张。后又关注中国的能源短缺，石油安全等重大经济技术问题，呼吁大力发展太阳能发电、风力发电，呼吁科学地推进节能、减排和环境保护，大力推进电动自行车、电动小轿车的研究等问题。此外，他还积极参加“支援其他学科领域完成重大任务”的活动。除仍然参与有关理论物理、高能物理的活动外，他旁及天体物理、核物理、核能、国防科学等重大科研项目决策的研讨。他善于把理论研究成果推广应用到各有关领域，不断地在各种学术研讨会上提出自己的看法和主张。所涉及的研究领域遍及哲学和社会科学，并不断就科技政策、教育政策、经济政策、文艺理论、建设有中国特色的社会主义的若干理论问题，当代社会、政治、经济、文化领域各热点问题，提出有价值的见解，写出了许多切中时弊的文章。

何祚庥长期从事粒子物理及各种应用性问题的研究，在物理学方面，先后发表约250篇科学论文。此外，他在哲学、政治、经济等方面也先后发表超过300篇论文。

1978年，中国科学院理论物理研究所建立后，何祚庥担任副所长，为理论物理研究所的早期建设做了大量细致的组织工作，该所科研人员仅30多人，却先后有7位研究员当选为中国科学院院士。在1978年至1983年间，先后帮助高能物理所、理论物理研究所招收大批硕士生入学，为理论物理学培养了后备人才。1981年，任中国科学院理论物理研究所研究员、理论物理专业博士研究生导师。1984年，任北京大学科学与社会研究中心兼职教授，开始在北京大学招收自然辩证法专业硕士研究生。1993年，获批科学技术哲学专业博士生导师，在北京大学招收科学技术哲学专业博士研究生。先后培养了硕士吴礼金、张晓峰、王端兵、邓开明、阎才华、高世武等，以及博士吴兴荣等。

何祚庥对伪科学、邪教的口诛笔伐以及对经济、社会问题以独特的视角观察得出的结论使之成为“曝光率”颇高的新闻人物。由于他在自然科学和社会科学两方面的杰出成就，被称为“两栖院士”。（《赤子》杂志 评）

何祚庥对伪气功、伪科学、怒江大坝、转基因、中医等等都大放其炮，四面出击。以致树敌无数，有人把他列为“四大恶人”之首，说他是“万能院士”，“什么都懂，就是不懂物理”；也有支持者认为他思想先锋、自由解放，是敢说真话、不庸俗、不世故的老天真。 （ 《中国科学报》 评）

何祚庥是氢弹理论的开拓者之一，是中国第一颗原子弹和氢弹的研制参与者之一，为中国国防建设做出过重要贡献。（搜狐网 评）

何祚庥除了在理论物理学的一些领域有较高的造诣外，他思想活跃，工作领域宽，善于组织讨论，善于推动不同领域的工作者进行合作研究。他尤其善于从国家建设和当代科学的发展与需要，提出并推动一些重大科学问题的研究，是我国理论物理学方面一位有重要贡献的学术带头人。（中科院理论物理所原所长欧阳钟灿 评）

何祚庥的一系列工作是当代理论物理研究的新发展，是理论物理研究向新领域进军的有意义的探索。（中国科学院院士彭桓武 评）

何先生近年来与伪科学进行了不懈的斗争，尤其是对所谓特异功能更是不留情面，遭到许多“气功大师”的仇视，他们对何先生发了不少坏气，可是何先生不但毫发无损，相反非常健康，这不能不说是科学的胜利。（司马南 评）

2006年，何祚庥与中国科普所原所长郭正谊、民间打假人士司马南、时任中国医学科学院院长助理袁钟（后退出）成立“科技打假资金募集小组”，由彭剑担任组织的事务秘书。该打假基金筹备组的公告称，打假基金筹备组致力于打击科技欺诈、遏制学术不端。

2002年，何祚庥在媒体发表文章主张“谨慎支持克隆人研究”在国内引起广泛争议。他认为，“治疗性克隆”争论的核心问题是人类胚胎与病人利益的冲突问题，首先必须“人”的定义问题。一个单个的受精卵没有感觉功能，也没有神经系统，不是真正意义上的“人”。为了保护一个不是“人”的人权，而不顾千千万万通过治疗性克隆可以治愈的患者的权利，不利于社会的进步。他认为支持治疗性克隆决不是对人权的违背。“治疗性克隆”的两种不同认知来源于两种不同的人权观点。

2004年，印度洋海啸发生后，引发人们对人与自然关系的关注，何祚庥在《环球》杂志上发表文章《人类无须敬畏大自然》，称“我要严厉批评一个口号，即所谓‘人要敬畏大自然’”，并强调人定胜天。汪永晨随即在《新京报》上发表《“敬畏自然”不是反科学》一文进行反驳。紧接着，方舟子又发表文章《“敬畏自然”就是反科学》。多方人士，围绕人类是否需要敬畏自然，在新京报引发长达十余天的论战。

2005年12月，《南方人物周刊》刊出对何祚庥专访，其“中国煤矿死人也没法避免，因为中国的老百姓太穷了”“工人能接受较低的工资、较危险的条件是因为不接受活不下去”“工人这样的命运只怪不幸生在中国”等观点引发舆论哗然。

何祚庥认为中国传统文化有90%是糟粕，并将中医作为案例。2006年，他在《环球人物》杂志访谈中，明确反对中医阴阳五行理论，称之为伪科学。2007年5月，在全国科技活动周期间，他再次放言称，陈晓旭就是被中医害死的，相关言论随即引发争论与质疑。他认为，虽然中医的阴阳五行理论是伪科学，但中医在治疗中积累起来的医疗经验和阴阳五行并没什么关系。并表示，中医治点小病也不是完全不可以，但不要神吹，吹得过大就出问题。此外，他认为马上废止中医并不现实，他认为批评中医，是为中医将来退出历史舞台创造条件，并认为看中医的人越来越少，是历史的必然。

何祚庥对伪气功、伪科学、怒江大坝、转基因、中医等等都大放其炮，四面出击。以致树敌无数，有人把他列为“四大恶人”之首，说他是“万能院士”，“什么都懂，就是不懂物理”。