正德八年（1513）举人，正德十二年（1517）进士，初授刑部主事，以谏阻武宗南巡被杖，声名大著。丁忧起复，仍任刑部主事，历任员外郎、郎中，精练明决，为刑部尚书林俊所器重。

嘉靖初年，擢湖广按察司佥事，平反冤狱，湖湘之间，号无冤民。迁四川布政司参议，出廪粟赈灾，全活甚众。播州夷仇视所司土官，何鳌独自前去招安而平定。仁寿宫工兴，征材于蜀，以采办有劳，赐白金、文绮。不久，迁山东按察副使，兵备徐州。

接连丁继母孙夫人忧和丁父忧，服除，改任陕西潼关兵备。历任江西左参政、贵州按察使、河南右布政使、江西左布政使，皆有能声，府中未尝有留牍。

拜都察院右副都御史、山东巡抚。朝廷闻其贤，用荐为两广总督。任命下达后，为当事者所嫉，逮系至京，贬谪福建参议。当事者事败，召为应天府府丞。不久，复任右副都御史、总理河道、漕运总督。历任南京刑部右侍郎、刑部侍郎、刑部尚书。