1996年，与安娜·阿尔瓦雷斯合作主演剧情电影《女巫》；同年，由其出演的爱情惊悚电影《为爱销魂》。

1997年，主演由佩德罗·阿莫多瓦执导的爱情惊悚电影《颤抖的欲望》；同年，与萨穆埃尔·弗洛勒、特赖恩·帕里森联合主演爱情电影《天堂的气味》；12月，与爱德华多·诺列加、费莱·马丁内斯等联合主演的科幻惊悚爱情电影《睁开你的双眼》上映，该片获得了第11届东京国际电影节金麒麟奖最佳影片。

1998年，与安东尼奥·雷西恩斯共同主演喜剧电影《二战影界风云》，她凭借该片获得第13届西班牙电影戈雅奖最佳女演员奖；同年，出演个人首部英语片《乡间高低路》。

1999年，主演剧情电影《关于我母亲的一切》，在片中饰演个性纯洁、可爱的修女罗萨，该片入围了第52届戛纳国际电影节主竞赛单元金棕榈奖，并获得了第72届奥斯卡金像奖最佳外语片。

2000年，与莫里奥·本尼西奥、哈罗德·佩里诺联袂主演喜剧电影《女人置上》，在片中饰演拥有着极为强烈的个性的女人伊莎贝拉；同年，与马特·达蒙、亨利·托马斯联合主演西部爱情电影《骏马》，在片中饰演墨西哥农场主美丽的女儿。

2001年，与约翰尼·德普共同主演犯罪传记电影《美国毒枭》，她凭借该片提名第11届MTV电影奖最具突破女演员奖；5月，与尼古拉斯·凯奇合作主演的剧情片《战地情人》上映；12月，与汤姆·克鲁斯合作主演的爱情悬疑电影《香草的天空》上映，该片全球票房突破2亿美元。

2002年，由其出演的爱情喜剧电影《两对冤家一张床》上映。

2003年，与哈莉·贝瑞合作主演恐怖电影《鬼影人》，在片中饰演米兰达的病人之一克罗伊；5月，与文森特·佩雷斯搭档主演的冒险电影《芳芳郁金香》作为第56届戛纳国际电影节开幕片在法国上映，她在片中饰演美丽聪明的阿德丽娜；7月，与鲍勃·迪伦、杰夫·布里吉斯联袂主演的喜剧电影《蒙面与匿名》上映。

2004年，与查理兹·塞隆合作主演爱情战争电影《乱世三人行》，在片中饰演西班牙内战的难民米娅；同年，与赛尔乔·卡斯特利托、克劳迪亚·杰里尼联合主演爱情电影《别碰我》，她凭借该片获得了第49届意大利电影大卫奖最佳女主角，并提名了第19届西班牙戈雅奖最佳女演员奖。

2005年，与马修·麦康纳、史蒂夫·茨恩联合主演动作冒险电影《撒哈拉奇兵》，在片中饰演美貌与智慧兼备的女科学家伊娃·罗杰斯，她凭借该片提名第7届青少年选择奖最佳动作冒险/悬疑电影女演员奖。

2006年，主演由佩德罗·阿莫多瓦执导的喜剧电影《回归》，她凭借该片获得了第59届戛纳国际电影节主竞赛单元最佳女演员、第20届欧洲电影奖最佳女演员、第21届西班牙电影戈雅奖最佳女主角，并提名了第79届奥斯卡金像奖最佳女主角、第64届美国电影电视金球奖剧情类最佳女主角、第60届英国电影学院奖最佳女主角。

2007年，与格温妮斯·帕特洛搭档主演爱情奇幻电影《晚安好梦》。

2008年，与斯嘉丽·约翰逊、丽贝卡·豪尔联合主演爱情电影《午夜巴塞罗那》，在片中饰演被嫉妒折磨发疯的女子玛丽亚，她凭借该片获得第81届奥斯卡奖最佳女配角奖、第62届英国电影学院奖最佳女配角、第23届西班牙电影戈雅奖最佳女配角，并提名了第66届美国电影电视金球奖电影类最佳女配角奖；4月18日，与本·金斯利合作主演的爱情电影《挽歌》上映，她在片中饰演大卫·科佩什的学生康苏拉·卡斯蒂洛；8月，与艾德里安·布洛迪共同主演的爱情传记电影《马诺莱特》上映。

2009年3月，携手导演佩德罗·阿莫多瓦，主演的爱情惊悚电影《破碎的拥抱》上映，她在片中饰演某公司老板欧内斯特的女秘书莱娜，凭借该片提名第22届欧洲电影奖最佳女演员奖、第24届西班牙戈雅奖最佳女演员奖；11月，与丹尼尔·戴-刘易斯共同主演的爱情歌舞电影《九》上映，她在片中饰演十分性感狂野美丽的卡拉，凭借该片提名第82届奥斯卡金像奖最佳女配角奖、第67届美国电影电视金球奖电影类-最佳女配角奖；同年，主演喜剧短片《食男人肉的女议员》。

2011年4月1日，在加州好莱坞的El Capitan剧院门前按下了自己的手印，她成为星光大道上的第2436个留下名字的明星，也是首个在星光大道上留下名字的西班牙女星；5月，与约翰尼·德普共同主演的冒险电影《加勒比海盗：惊涛怪浪》上映，该片全球票房突破10亿美元，她凭借该片提名了第13届青少年选择奖最佳科幻/奇幻电影女演员奖。

2012年，与埃米尔·赫斯基合作主演剧情电影《来到这个世上》，她凭借该片提名了第27届西班牙电影戈雅奖最佳女主角。

2013年，与迈克尔·法斯宾德共同主演犯罪电影《黑金杀机》，在片中饰演为人单纯天真的劳拉；同年，客串由佩德罗·阿莫多瓦执导的爱情喜剧电影《我超兴奋》。

2015年，主演由胡里奥·密谭执导的剧情电影《妈妈》，她凭借该片提名第30届西班牙电影戈雅奖最佳女主角。

2016年，与本·斯蒂勒、欧文-威尔逊联袂主演喜剧电影《超级名模2》，在片中饰演模特界国际刑警组织的高级成员瓦伦蒂娜；同年，与安东尼奥·雷西恩斯搭档主演喜剧电影《西班牙女王》，她凭借该片获得第31届西班牙电影戈雅奖最佳女主角；3月，与萨莎·拜伦·科恩、马克·斯特朗联袂出演的喜剧电影《王牌贱谍：格林姆斯比》上映，在片中饰演名义是一个慈善企业家，其实是“大漩涡”组织的领导人隆达·乔治。

2017年9月6日，与哈维尔·巴登合作主演的剧情电影《挚爱枭雄》上映，她在片中饰演记者和电视节目主持人弗吉尼亚·瓦列霍，凭借该片提名第32届西班牙戈雅奖最佳女主角；11月10日，与肯尼思·布拉纳等联合主演的犯罪惊悚电影《东方快车谋杀案》上映，该片全球票房突破3.5亿美元。

2018年，与哈维尔·巴登合作主演悬疑电影《人尽皆知》，在片中饰演在多年前远嫁阿根廷的劳拉，该片是第71届戛纳国际电影节的开幕片，并入围了主竞赛单元，她凭借该片提名第33届西班牙电影戈雅奖最佳女主角；1月，与埃德加·拉米雷兹、达伦·克里斯联合出演的传记犯罪剧《美国犯罪故事第二季》首播，她凭借该剧提名第70届黄金时段艾美奖限定剧/电视电影最佳女配角、第76届美国电影电视金球奖电视类最佳女配角、第25届美国演员工会奖电视类限定剧/电视电影最佳女演员；3月2日，获得第43届法国电影恺撒奖终身成就奖。

2019年3月，与安东尼奥·班德拉斯、艾西尔·艾特西迪亚联合主演的剧情电影《痛苦与荣耀》上映，该片入围了第72届戛纳国际电影节主竞赛单元金棕榈奖，并提名了第92届奥斯卡金像奖最佳国际影片，她在片中饰演竭尽全力地抚养萨尔瓦多长大成人的哈辛塔，并凭借该片获得了第33届西班牙戈雅奖最佳女主角；9月，获得第67届圣塞巴斯蒂安国际电影节终身成就奖；同年，合作导演奥利维耶·阿萨亚斯，主演的惊悚电影《黄蜂网络》入围第76届威尼斯国际电影节主竞赛单元金狮奖。

2021年，主演喜剧片《主竞赛》，在片中饰演电影制作人洛拉·奎瓦斯，该片入围了第78届威尼斯国际电影节主竞赛单元金狮奖；9月，主演的剧情电影《平行母亲》作为威尼斯国际电影节的开幕片在意大利上映，她凭借该片获得第78届威尼斯国际电影节主竞赛单元沃尔皮杯最佳女演员奖；凭借该片获得第56届国家影评人协会奖最佳女主角。

2022年，佩内洛普·克鲁兹凭借《平行母亲》“入选2022奥斯卡最佳女主角提名名单”。7月26日，主演的电影《巨大》入围第79届威尼斯国际电影节主竞赛单元。

2023年12月25日，参演的传记电影《法拉利》在北美上映。2024年3月，主演短片《A Man and a Woman》。

2025年9月26日，主演的电影《弗兰肯斯坦的新娘》在北美上映。

2010年7月，佩内洛普·克鲁兹与哈维尔·巴登结婚。2011年1月26日，36岁的佩内洛普·克鲁兹生下男婴。2013年7月22日，佩内洛普·克鲁兹生下一个女儿。

1998年，佩内洛普·克鲁兹把她出演电影《乡间高低路》的全部片酬一次性地捐献给特丽莎修女的儿童庇护组织，此后还一直通过马德里的Sabera基金会向该组织捐款或者提供其它资助，并专程去加尔各答为该组织做过义工。

在电影《黄蜂网络》的发布会中，佩内洛普·克鲁兹对镜浅笑尽显古典气质，红唇搭配一袭长裙女人味十足。在某组写真中，佩内洛普·克鲁兹带着复古的黑色短发化身成了美艳的女生，浓重的烟熏妆尽显高贵气场（新浪、国际在线综合评）。

无论是在佩德罗·阿莫多瓦中饰演的各类女性，还是在伍迪·艾伦的电影中化身西班牙热辣女郎，克鲁兹一直都游走在诸多角色之中，用最美的面具为女性在银幕的留影中增添风采。在电影《妈妈》中，佩内洛普·克鲁兹展现出了她的优秀演技（Mtime时光网评）。

佩内洛普·克鲁兹带着西班牙女郎特有的狂放不羁，光滑亮泽的长发，勾魂摄魄的眼神，丰满的红唇，加入了世界影坛性感女星的行列。而且，她有让交通停顿的魔力，只要她不是静止不动，观众就会忍不住去凝视她的一举一动。克鲁兹之过人之处在于，她知道自己很美，但却不愿意人们把她仅仅看成是一位美女（《深圳晚报》、制片人阿兰·普尔综合评）。