2003年，与本·阿弗莱克、乌玛·瑟曼等联合出演的科幻悬疑电影《记忆裂痕》上映；3月9日，与詹姆斯·斯派德、克莱尔·弗兰妮共同主演的剧情电影《五角大楼文件》上映；4月，由其出演的惊悚犯罪电影《行骗天下》上映；8月，与乔什·哈切森合作主演的传记喜剧电影《美国荣耀》上映，他在片中饰演其貌不扬，教育程度也不高的普通人哈维·佩卡。

2004年，保罗·吉亚玛提终于迎来了一次施展自己演技的绝佳机会，在导演亚历山大·佩恩的爱情喜剧电影《杯酒人生》中担纲男主角，他在片中饰演受到事业与离婚双重打击的失败小说家迈尔斯，他凭借该片提名第62届美国电影电视金球奖电影类-音乐喜剧类最佳男主角奖。

2005年，与罗素·克劳、蕾妮·齐薇格联合出演动作电影《铁拳男人》，在片中饰演主人公伯克萨的教练，一个快嘴毒舌的耍宝先生，他凭借该片提名第63届美国电影电视金球奖电影类-最佳男配角奖、第78届奥斯卡金像奖最佳男配角奖，获得波士顿影评人协会最佳男配角。

2006年，与米歇尔·威廉姆斯、迈克尔·皮特联合出演的剧情电影《雄鹰垂危》上映；9月，与爱德华·诺顿合作主演的爱情奇幻电影《魔术师》上映，他在片中饰演检查员乌尔；7月21日，与布莱丝·达拉斯·霍华德 、杰弗里·怀特联合主演的悬疑惊悚电影《水中女妖》上映，他在片中饰演寡言少语的大楼管理员克利夫兰德。

2007年，与斯嘉丽·约翰逊、劳拉·琳妮等共同出演的爱情喜剧电影《保姆日记》上映，他在片中饰演格莱尔的父亲X先生；9月7日，与克里夫·欧文合作主演的动作惊悚电影《赶尽杀绝》上映，他在片中饰演黑帮老大赫茨；11月9日，与文斯·沃恩搭档主演的家庭喜剧电影《北极的圣诞老人兄弟》上映，他在片中饰演现役的圣诞老人尼克。

2008年3月，与劳拉·琳妮、约翰·多塞特等联合主演的传记剧《约翰·亚当斯》首播，他凭借该剧获得第66届美国电影电视金球奖电视类-迷你剧/电视电影最佳男主角奖、第60届黄金时段艾美奖迷你剧/电视电影类-迷你剧/电视电影最佳男主角奖。

2009年，与艾米丽·沃森合作主演喜剧电影《冷冻灵魂》，他凭借该片获得第44届卡罗维法利国际电影节最佳男演员奖；3月20日，与克里夫·欧文、朱莉娅·罗伯茨等联袂出演的爱情惊悚电影《口是心非》上映，他在片中饰演肆无忌惮的投机商人迪克·盖西克。

2010年，与詹姆斯·麦卡沃伊、海伦·米伦等联合出演爱情传记电影《最后一站》，在片中饰演列夫·托尔斯泰信任的学生契尔特科夫；同年，与裴淳华、达斯汀·霍夫曼等联袂主演剧情电影《巴尼的人生》，在片中饰演曲棍球爱好者和电视导演巴尼·潘诺夫斯基，他凭借该片获得第68届美国电影电视金球奖电影类-音乐喜剧类最佳男主角奖。

2011年，与艾米·莱安共同主演家庭喜剧电影《双赢》，在片中饰演事业上进展不太顺利律师迈克·弗兰赫提；5月23日，由其出演的传记电影《大而不倒》上映，他凭借该片提名第63届黄金时段艾美奖迷你剧/电视电影类-迷你剧/电视电影最佳男配角奖、第69届美国电影电视金球奖电视类最佳男配角；7月26日，与杰森·弗莱明、布莱恩·考克斯共同主演的动作冒险电影《铁甲衣》上映，他在片中饰演时任英国国王约翰王；10月，与瑞恩·高斯林、乔治·克鲁尼共同出演的剧情电影《总统杀局》上映。

2012年，与罗伯特·帕丁森、杰伊·巴鲁切尔共同主演的剧情电影《大都会》上映；6月15日，与朱莉安·浩夫、迪耶戈·博内塔联合主演的喜剧电影《摇滚年代》上映。

2013年，与蔡斯·威廉逊、罗勃·梅耶斯联袂主演的恐怖奇幻电影《最后约翰死了》上映；5月，与罗宾·怀特、哈维·凯特尔等联合主演的科幻动画电影《未来学大会》上映；7月，与瑞安·雷诺兹等参与配音的动画电影《极速蜗牛》上映，配音的角色为非常谨慎、安全第一的保守派切特，他凭借该片提名第41届安妮奖最佳动画电影配音奖；9月10日，与保罗·路德、莎莉·霍金斯共同主演的喜剧电影《谁来买我的圣诞树》上映；10月，与扎克·埃夫隆、马西娅·盖伊·哈登联合主演的剧情电影《帕克兰医院》上映，他在片中饰演用摄像机无意中拍摄下肯尼迪遇刺过程的见证者亚伯拉罕·泽普鲁德；10月11日，由其出演的爱情电影《罗密欧与朱丽叶》上映；11月，与切瓦特·埃加福、迈克尔·法斯宾德等共同出演的传记电影《为奴十二年》上映，他在片中饰演外表和蔼可亲的特奥菲卢斯·弗里曼；12月13日，与艾玛·汤普森、汤姆·汉克斯等联袂主演的传记电影《大梦想家》上映。

2014年，由其出演的奇幻戏曲电影《重生之河》上映；5月4日，与安德鲁·加菲尔德、艾玛·斯通等联袂出演的奇幻冒险电影《超凡蜘蛛侠2》上映，他在片中饰演充当黑帮打手的犀牛人阿列克谢·西斯艾维奇；同年，与米娅·华希科沃斯卡、瑞斯·伊凡斯共同出演的剧情电影《包法利夫人》上映；9月7日，与约翰·库萨克 、保罗·达诺等联袂出演的音乐传记电影《爱与慈悲》上映，他在片中饰演专门为大家提供心理治疗的精神科医生兰迪医生。

2015年，与道恩·强森、亚历珊德拉·达达里奥等共同主演的动作冒险电影《末日崩塌》上映，他在片中饰演加州大学的一名地震专家劳伦斯；8月14日，与科里·霍金斯、杰森·米切尔联合出演的音乐传记电影《冲出康普顿》上映。

2016年，与玛姬·丝弗、戴米恩·路易斯等联合主演电视剧《亿万第一季》，他在剧中饰演尖锐、好斗的美国地区检察官查克·罗兹；6月，与伊桑·霍克合作主演的运动电影《精英》上映；9月，由其出演的悬疑惊悚电影《摩根》上映。

2017年，由其主演的电视剧《亿万第二季》首播，他凭借该剧提名第8届美国评论家选择电视奖剧情类最佳男主角。

2018年，与凯瑟琳·哈恩搭档主演喜剧电影《私人生活》，在片中饰演戏剧作家理查；同年，与保罗·路德、盖·皮尔斯联合主演传记战争电影《接球手间谍》；3月，由其主演的电视剧《亿万第三季》播出；9月，与彼特·丁拉基、艾丽·范宁等联袂出演的科幻电影《此刻只有你共我》上映。

2019年，主演电视剧《亿万第四季》，他凭借该剧提名第10届美国评论家选择电视奖剧情类最佳男主角。2020年，由其主演的电视剧《亿万第五季》首播。

2021年6月20日，参与电视动画片《瑞克和莫蒂第五季》的配音；同年，主演电视剧《亿万第六季》；7月14日，与凯伦·吉兰、琳娜·海蒂联合出演的惊悚冒险电影《火药奶昔》上映；7月30日，与道恩·强森、艾米莉·布朗特等联合出演的奇幻电影《丛林奇航》在北美上映，他在片中饰演船长尼罗；10月，与珍妮弗·卡彭特、阿曼达·塞弗里德等联袂出演的剧情电影《如释重负》上映。

2022年，在纪录片《富兰克林传》中出镜。2023年8月11日，主演的电视剧《亿万第七季》播出；10月23日，与埃德华·费尔南德兹、梅根·蒙塔内尔联袂出演的电视剧《30枚银币第二季》播出；11月10日，与多米尼克·塞萨合作主演的喜剧电影《留校者联盟》在美国上映，他在片中饰演未婚、孤独、古板、尖酸刻薄、愤世嫉俗的历史老师保罗，他凭借该片提名第96届奥斯卡金像奖最佳男主角，获得第81届金球奖-音乐/喜剧类电影最佳男主角、第29届美国评论家选择奖电影类最佳男主角。

2025年9月12日，参演的《唐顿庄园3》北美上映。

保罗·吉亚玛提是三个孩子中最小的一个。他的母亲，托尼·玛丽莲·史密斯，结婚前是一名演员。他的父亲Angelo Bartlett Giamatti是耶鲁大学文艺复兴文学教授，后来成为该校最年轻的校长（1986年，巴特被任命为棒球国家联盟主席。1989年4月1日，他成为棒球专员，任职五个月，直到1989年9月1日英年早逝。皮特·罗斯被禁赛时，他是专员）。保罗的父亲也写了六本书。保罗的哥哥Marcus Giamatti也是一名演员。他的妹妹埃琳娜设计珠宝。他的祖先是意大利人（来自他的祖父）、德国人、英国人、荷兰人、苏格兰人和爱尔兰人。

保罗·吉亚玛提在银幕上有一种魅力，他可以用这种魅力来达到各种各样富有成效的目的，让他擅长扮演的刻薄角色变得可爱、容易理解。无论他出演哪部电影，吉亚玛提都能发挥出他的水平，有了他的存在，会变得更好（indiewire评）。

保罗·吉亚玛提是一个技术娴熟、迷人和有魅力的演员。他拥有引人注目的存在感和多才多艺，他把自己饰演的每个角色提升到完全独特和令人难忘的程度，并在此过程中推动了一些作品成为经典。而且，他还是导演们所依赖的那种演员，即使不是为了开场，也是为了把电影带回家。在电影《留校者联盟》中，保罗·吉亚玛提展示了精湛的演技，他擅长扮演对生活失望的悲伤、痛苦的男人，观众几乎可以看到他灵魂上的伤痕（npr、亚历山大·佩恩、《好莱坞报道者》、seattletimes综合评）。