W．B．Castle（1927）认为，治疗恶性贫血的有效因子，需要食物中的某种成分——外因子（extrinsic factor）与胃液中的必要成分——内因子两者结合才能被吸收，使红细胞成熟。外因子即为B12。外科胃切除后，不能生成内因子时即发生恶性贫血。内因子（糖蛋白）的分子量约为5万，约含1/3的糖。