2001年3月，被美国总统小布什提名为美国常驻联合国代表。9月17日，提名在参议院通过。

2001年9月至2004年6月，任美国常驻联合国代表。

2004年4月19日，被小布什提名为6月30日伊拉克权力交接后的首任美国驻伊大使。6月17日，提名在参议院通过。6月23日，宣誓就职。6月29日，向伊拉克临时政府总统加齐·亚瓦尔递交国书。

2005年2月17日，被小布什提名为首任美国国家情报总监。4月，提名在参议院通过。

2007年1月5日，被小布什提名为美国第15任常务副国务卿。2月13日，提名在参议院通过。

2007年2月27日至2009年1月23日，任美国常务副国务卿。

2009年至2016年，在耶鲁大学杰克逊全球事务学院任教。

2016年至2018年，在乔治华盛顿大学艾略特国际事务学院任教。

1972年6月，约翰·内格罗蓬特随时任美国总统国家安全事务助理基辛格访问中华人民共和国，那是他第一次到中国。

2007年3月3日至5日，内格罗蓬特作为美国常务副国务卿访华并会见唐家璇、李肇星、杨洁篪、戴秉国等中方高层官员，与中方就继续扩展和加深中美双边建设性合作关系及朝鲜核问题、伊朗核问题、反恐和双边贸易摩擦等共同关心的问题交换了意见。内格罗蓬特表示，美国坚定地奉行一个中国政策，遵守中美三个联合公报，希望台湾问题能够通过和平方式解决。内格罗蓬特还表示，虽然在某些问题上中美双方仍存在分歧，但两国对很多重要问题的态度都保持一致，进一步加强中美合作关系符合双方的共同利益，有利于地区和全球的稳定与发展。这是内格罗蓬特出任常务副国务卿以来的首次出访。

2007年6月20日至21日，内格罗蓬特与中华人民共和国外交部副部长戴秉国在美国华盛顿和马里兰州怀河会议中心共同主持第四次中美战略对话。双方就中美关系和共同关心的重大国际与地区问题交换意见。

2007年9月26日，内格罗蓬特出席中国驻美国大使馆举办的中华人民共和国成立58周年国庆招待会并致辞。

2008年1月17日至18日，内格罗蓬特与中国副外长戴秉国在中国贵州省贵阳市共同主持第五次中美战略对话。双方就国际形势的发展变化、如何确保中美关系长期健康稳定发展、加强两国在国际和地区问题上协调合作等问题坦诚、深入地交换了意见。

2008年12月15日，内格罗蓬特与中华人民共和国国务委员戴秉国在华盛顿共同主持第六次中美战略对话。双方就在新时期如何保持中美关系长期健康稳定发展、加强两国在国际和地区问题上的协调合作等问题坦诚、深入地交换了意见，达成广泛共识。

2008年5月7日至12日，内格罗蓬特访问韩国、日本、中国，12日在北京分别会见时任中华人民共和国副主席习近平、国务委员戴秉国、外交部长杨洁篪、外交部副部长王毅。

2009年1月，内格罗蓬特再次访华，出席中美建交30周年纪念活动。

约翰·内格罗蓬特的父母是希腊后裔。

约翰·内格罗蓬特与妻子戴安娜在洪都拉斯领养了五个孩子，养女索菲亚·内格罗蓬特于2020年2月醉酒后杀人。