2001年，出演由竹中直人执导的家庭电影《连弹》；同年，与永濑正敏、友坂理惠联合主演剧情电影《睡莲》；此外，还执导了由堂本光一、内山理名合作主演的动作侦探剧《菜鸟刑警》。

2002年，执导由黑泽明日香、神足裕司联合主演的情色片《六月之蛇》，该片讲述了供职于心理咨询室的少妇凛子被逼迫做出一件又一件令她倍感屈辱的事情；同年，与濑户朝香、市川实日子联袂出演由大谷健太郎自编自导的喜剧电影《女棋士之恋》。

2004年，执导由浅野忠信主演的惊悚片《死亡解剖》；同年，与宫下友美共同主演恐怖电影《稀人》，在片中饰演性格压抑，对人类的恐惧有浓厚兴趣的摄影师增冈；此外，还与松田龙平、酒井若菜联袂出演了改编自羽生生纯所著同名漫画的喜剧电影《恋之门》。2005年，自导自演恐怖悬疑电影《雾》；3月26日，执导的短片集《果酱短片集4：五目迷色》在中国香港上映。

2007年，执导由松田龙平、安藤政信合作主演的奇幻片《恶梦侦探》上映，该片讲述的是进入他人的梦境解决难题以及事件的恶梦侦探京一的故事；同年，出演由松尾铃木执导的剧情电影《欢迎来到隔离病房》；此外，在喜剧犯罪剧《七彩音和若波》中饰演林竹男。

2008年，执导奇幻片《恶梦侦探2》。2009年，执导恐怖科幻片《铁男3：子弹人》，该片入围第66届威尼斯电影节主竞赛单元；同年，在历史剧《坂上之云》中饰演明石元二郎。2010年，与其他3位导演联合执导恐怖悬疑剧《鬼怪文豪怪谈》。

2011年，自编自导自演恐怖片《琴子》，并担任该片的制片人，该片获得第68届威尼斯电影节地平线单元奖；同年，与西奥·安哲罗普洛斯、贝纳尔多·贝托鲁奇联合出演纪录片《黑泽明的道路》。2013年，与多名导演联合执导纪录片《威尼斯70周年：重启未来》；同年，出演由古厩智之执导的剧情电影《人人都说以后必定会再相见》。

2014年，执导由中川雅也、中村达也合作主演的剧情片《野火》，该片根据大冈升平的同名战争文学小说改编，以第2次世界大战末期为舞台，讲述了日本当年攻打菲律宾的战争故事，获得第89届日本电影旬报奖十佳影片奖，他凭借该片入围第9届亚洲电影大奖最佳导演奖，获得第25届日本电影专业最佳导演奖。

2016年，与石原里美、长谷川博己联合参演恐怖片《新哥斯拉》；同年，在剧情电影《沉默》中饰演茂吉；此外，还出演了由山下敦弘执导的爱情电影《跨越栅栏》。

2018年，自编自导自演动作电影《斩、》。2019年，受邀担任第76届威尼斯国际电影节主竞赛单元评委。

2023年，参演的电视剧《杉咲花的休工期》播出；3月17日，参演电影《新·假面骑士》上映。

冢本晋也是一位御宅族，金属、变形、怪物，色情、暴力等等元素成为了他影片的重要元素（搜狐娱乐评）。

在《生死攸关》片中，冢本晋也超现实视觉的表现手段，是服务于现实的。湍急的凌厉影像、凝重冰冷的氛围、被视觉化了的大脑幻象，见证了冢本晋也的独特价值。他在影片中引进舞蹈的动态之美，颇给人眼前一亮的感觉（金羊网评）。

冢本晋也的风格特立独行（网易娱乐评），他经常自筹资金，独揽制作、集导演、编剧、表演、摄影、灯光、剪辑、美术于一身。因此他的作品有非常强烈的个人风格，快速剪辑、给观众压迫感的画面，常常有人体异化、幻想梦魇等内容（新浪娱乐评）。