1.吉非替尼

吉非替尼为苯胺喹唑啉衍生物，是一种选择性的表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制药。

【药动学】口服后3-7小时可达血药峰浓度。蛋白结合率约为90%，稳态时分布容积为1400L。主要在肝内代谢，占CYP3A4酶活性相关，有5种代谢产物，仅氧-去甲基吉非替尼化合物具有药理活性。单次口服后10日90%主要随粪便排泄，随尿排泄者不足4%，消除半衰期为6-49小时。

【药理作用】选择性酪氨酸激酶抑制剂，竞争性结合EGFR，阻断表皮生长因子（EGF）与EGFR的结台，阻断由EGFR介导的下游信号转导通路，从而抑制肿瘤细胞增殖，诱导分化，促进细胞凋亡，抑制肿瘤血管生成，增强放化疗疗效。

【临床应用】适用于既往接受过化疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，主要用于铂类和多西他赛疗效不佳的非小细胞肺癌而与铂类和多西他赛联用，并不能提高疗效。

【不良反应】最常见的药物不良反应为胃肠道和皮肤反应，如腹泻、呕吐、皮疹瘙痒，罕见过敏反应如荨麻疹，一般见于服药后的第一个月内，通常是可逆性的。不到1%的患者出现间质性肺炎角膜侵蚀等。

2.埃克替尼

埃克替尼是一种选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，只对EGFR野生型及其突变型有明显的抑制作用，对其他激酶均没有抑制作用。口服吸收迅速，达峰时间在0.5-4小时，主要通过肝脏细胞色素P450酶系统的CYP2C19和CYP3A4代谢。适用于治疗既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移件非小细胞肺癌（NSCLC），既往化疗主要是指以铂类为基础的联合化疗。常见不良反应有皮疹（39.5%）、腹泻（18.5%）和氨基转移酶升高（8.0%）。

3.尼妥珠

尼妥珠是首个表皮生长因子受体（EGFR）单抗药物，能够特异性竞争结合EGFR，临床主要适用于与放疗联合治疗表皮生长因子受体（EGFR）表达阳性的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌。不良反应有发热、头晕、头痛、恶心、皮疹、恶心、呕吐、吞咽困难、口干、潮红、心前区痛、嗜睡、肌痛、血尿、氨基转移酶升高等。

4.西妥昔单抗

同样是抗体药物，可与EGFR特异结合（亲和力高出内源配体5-10倍），抑制受体的功能，从而抑制肿瘤生长和转移。静脉给药后，一般在6周内起效，在肝细胞和皮肤通过与EGFR结合或内吞代谢，消除半衰期为3-7日。适用于EGFR表达型结直肠癌、EGFR表达型晚期非小细胞肺瘤和转移性或复发性头颈部鳞状细胞癌。主要不良反应为头痛、结膜炎、呼吸系统反应、胃肠道反应、皮肤反应、输液反应以及过敏反应等。

1.曲妥珠单抗

曲妥珠单抗是DNA重组人源化单克隆抗体，1998年经美国FDA批准应用于临床，2002年在我国上市。

【药动学】对转移性乳腺癌的研究表明，短时间静脉输入10mg、50mg、100mg、250mg和500mg曲妥珠单抗每周1次的药动学呈剂量依赖性。随剂量水平的提高，平均半衰期延长，清除率下降。在临床试验中，使用了曲妥珠单抗4mg/kg的首次负荷量和2mg/kg每周维持量，观察到其平均半衰期为5.8天（1-32天），在16-32周之间，曲妥珠单抗的血浆浓度达到稳定状态，平均谷浓度约75µg/ml。

【药理作用】曲妥珠单抗主要与HER-2受体结合，干扰其自身磷酸化，从而拮抗生长信号的传递，下调HER-2基因的表达，并加速HER-2蛋白受体的内化和降解，下调血管内皮生长因子和其他血管生长因子的活性，恢复E-钙粘连蛋白表达水平，遏制肿瘤转移，同时通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用增强免疫细胞攻击和杀伤肿瘤靶细胞的能力。

【临床应用】临床主要用于治疗HER-2过度表达的转移性乳腺癌、己接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌，与紫杉醉类药物联合用于治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌。

【不良反应】不良反应主要有胸痛、腹泻、肌肉痛、水肿、呼吸困难、心肌收缩力减弱等，骨髓抑制和肝损害较少发生。

1.贝伐珠单抗

贝伐珠单抗为重组人源化单克隆抗体，是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药物。

【药动学】在1-10mg/kg的剂量范围内，贝伐珠单抗的药动学呈线性关系。贝伐珠单抗主要通过体内的蛋白水解分解代谢，并不通过肾脏和肝脏消除。因IgG与FcRn的结合保护其不被代谢，其终末半衰期长，男性和女性患者的清除半衰期分别为20天和18天。

【药理作用】选择性地与人血管内皮生长因子（VEGF）结合，抑制VEGF与其位于内皮细胞上的受体——Flt-1和KDR相结合，减少肿瘤的血管形成，抑制肿瘤生长与转移。贝伐珠单抗对结肠癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌在内的多种人类肿瘤产生广泛的抗肿瘤活性，贝伐珠单抗与苹果酸舒尼替尼联合使用会增加思者微血管溶血性贫血的风险。

【临床应用】临床主要用于与含氟尿嘧啶方案联用治疗转移性结直肠癌，与卡铂和紫杉醇联用治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌，与干扰素α联合治疗转移性肾癌、进展期恶性胶质瘤。

【不良反应】常见不良反应主要有高血压疲劳或乏力、腹泻和腹痛，严重药物不良反应有胃肠道穿孔、出血、动脉血栓栓塞。

1.依维莫司

【药动学】在晚期实体瘤患者中，口服1-2小时后血药浓度达峰，2周后达稳态浓度。脂肪类食物会减少其吸收，高脂肪类食物可致AUC减少16%。血浆蛋白结合率约74%，平均消除半衰期约为30小时。

【药理作用】哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mToR）小分子抑制剂，具有抗肿瘤和抑制血管的双重作用，能有效抑制肿瘤细胞增殖、代谢以及血管生成。

【临床应用】临床用于治疗晚期胰腺神经内分泌肿瘤；伴结节性硬化的肾血管平滑肌脂肪瘤；伴结节性硬化的室管膜下巨细胞型星形细胞瘤；晚期激素受体阳性HER-2阴性的乳腺癌以及舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌。

【不良反应】常见不良反应有口腔炎、肺炎和呼吸困难，严重不良反应有急性呼吸衰竭、感染、急性肾衰竭。

【药物相互作用】依维莫司是CYP3A4和PgP的底物和抑制剂。红霉素和维拉帕米、葡萄柚、柚子果汁均能使体内暴露剂量显著增加，应避免与强效CYP3A4抑制剂同时使用。本品与中效CYP3A4和（或）Pgp抑制剂合用时应谨慎，必须合用时需减少本品的给药剂量。与强效CYP3A4诱导剂（如利福平）合用后，本品AUC和Cmax分别降低63%和58%，合用时需增加本品剂量。圣约翰草对本品的体内过程影响仍不可预知，应尽量避免合用。

相对于单靶点抑制剂，在治疗剂量下，同时作用于多个靶点的药物称多靶点抑制剂。

例：舒尼替尼

【药动学】口服给药后6-12小时达到Cmax，舒尼替尼及其主要活性代谢物的血浆蛋白结合率分别为95%和90%，消除半衰期分别为40-60小时和80-110小时。主要通过粪便（61%）和肾脏（16%）排泄，总清除率为34-62L/h。每日重复给药后，舒尼替尼蓄积3-4倍，而其主要代谢物蓄积7-10倍，在10-14天内达稳态浓度（62.9-101ng/ml）。

【药理作用】舒尼替尼及其体内代谢产物为小分子多靶点酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，是多靶点抑制剂，可抑制血小板衍生生长因子受体-α/β（PDGFR-α/β、血管内皮生长因子受体-1/2/3（VEGFR-1/2/3）、干细胞因子受体(KIT)、FmS样酪氨酸激酶-3（FLT-3）、1型集落刺激因子受体（CSF-1R）和胶质细胞源性神经营养因子受体（RET）。通过抑制PDGFR、RET或KIT等靶点介导的肿瘤细胞生长以及PDGFR-β和VEGFR-2依赖的肿瘤血管新生作用产生抗肿瘤作用。

【临床应用】临床适用于甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤（GIST）、无法手术的晚期肾细胞癌（RCC）、转移性肾细胞癌（MRCC）和晚期胰腺神经内分泌肿瘤（PNET）。

【不良反应】严重不良反应有肝毒性、左心室功能障碍、Q-T间期延长、出血、高血压、甲状腺功能障碍、肾上腺功能损伤、静脉血栓。常见不良反应有疲劳乏力、腹泻、恶心、呕吐、便秘、皮疹、头痛、关节四肢疼痛和咳嗽等。

【药物相互作用】CYP3A4强抑制剂可增加舒尼替尼的血浆浓度；CYP3A4诱导剂，如利福平，可降低舒尼替尼的血浆浓度。

肿瘤是由环境、营养和饮食、遗传等多种不同因素相互作用而引起的一种复杂疾病，大量的肿瘤生物学研究也表明与肿瘤细胞生长、增殖、分化和转移相关的信号传导是一个极其复杂、多因素、多途径的蛋白网络系统，因此针对某一个单一靶点进行治疗，往往不足以遏制肿瘤的进展，需要联合不同作用途径和机制的药物多靶点联合阻断信号传导、抑制肿瘤生长。但药物联合的最佳应用模式及对其他肿瘤的疗效仍需大量临床试验进一步研究，争取对特定的、适合的肿瘤患者实施个体化治疗，以最小的经济花费或代价获得最佳的治疗效果。分子靶向性药物的研究必定会促进其进一步发展。