刘一燝出身官宦之家，其父刘曰材为嘉靖三十二年（1553年）进士，官至陕西左布政使。万历十六年（1588年），一燝与兄一焜、一煜同赴乡试中举。万历二十三年（1595年），又与一煜同中乙未科进士。改庶吉士，授检讨。光宗即位，擢礼部尚书兼东阁大学士，与方从哲、韩爌同为顾命大臣。光宗驾崩后，李选侍、魏进忠等挟持皇太子于乾清宫，企图藏匿皇长子以自重，一燝与英国公张惟贤、周嘉谟、杨涟等当机立断，带领群臣入乾清宫哄骗出皇长子，力主皇长子移驾慈庆宫（乾清不可居，殿下宜暂居慈庆），并逼迫李选侍迁住哕鸾宫，朱由校于是得以登极继承皇位。

熹宗登基后，方从哲被弹劾，一燝接任内阁首辅，主理朝政。刘一燝为政贤明，能匡君之失，“发内帑，抑近侍，搜遗逸，旧德宿齿布满九列，中外欣欣望治焉”。但当时熹宗年幼，魏忠贤等花言巧语进行蒙蔽，排挤贤臣，窃取大权，一燝憎恨其所作所为，与之进行激烈斗争。天启二年（1622年），魏忠贤利用侯震旸、陈九畴等，疏劾一燝“结纳王安”，一燝连上四道奏章辩白，并且请求解职。叶向高说他“有翼卫功，不可去”，熹宗复加慰留，而刘一燝“坚卧不起”。天启二年正月，又上十二道奏章求去，熹宗无奈，于是同意一燝辞官回乡。