天顺改元（1457年），任通政司左参议仍兼翰林侍讲，不久又升翰林学士。

天顺八年（1464年），明宪宗即位，任太常少卿兼侍读学士，直径筵。

成化二年（1466年）十二月，以本官入直文渊阁参与朝政。

成化三年（1467年）八月，进官工部侍郎兼翰林学士。当时江西、湖广两地发生旱灾，但地方官员仍然照收百姓的赋税。刘定之上疏宪宗说：“现在国家粮库充足，储备厚实，而江西、湖广等地百姓因灾无收，张口待哺，还要照样交纳租赋，这不是皇上怜爱百姓的本意，请皇上体恤下情。”宪宗被他的言辞所感动，立刻下旨停征课税。

成化四年（1468年），刘定之时任礼部左侍郎，仍兼翰林学士。当时万贵妃专宠，皇后很少能够见到宪宗，太子又为确立，代宗的女儿已十五岁（及笄）却还未下嫁。刘定之趁着久旱之时，一同上疏谈及这些事。并请求经筵时一并讲说太祖朱元璋亲作的书，赶除异端邪教，不要让其害政耗财。宪宗将其奏疏留中不下。

同年六月，钱太后（孝庄钱皇后）去世，周太后（孝肃周皇后）不愿钱太后与英宗合葬。宪宗命太监夏时与怀恩召集辅臣，商议钱太后的丧葬事宜。阁臣彭时首先反对。次日，宪宗再召彭时、刘定之等重议此事，彭时仍坚持前议。宪宗说：“朕难道不知道你说的这些吗？朕只是担心钱太后一旦入葬，就会使母后（周太后）难与先帝合葬。”刘定之回答：“孝顺之道贵在守大义，而不是守长辈一时之命！”彭时及内阁重臣商辂也先后劝说宪宗。宪宗说：“连母亲的命令都不听了，还能算孝顺儿子吗？”彭时向宪宗建议：“可以将钱太后葬于先帝之左，虚右位以待周太后将来。”

刘定之与彭时、商辂之后又联名上疏说：“太后作配先帝，正位中宫，陛下尊她为太后，下诏宣示天下。先帝全夫妇之伦，陛下尽母子之爱，都得大义。现在太后梓宫应当合葬裕陵，她的神主应当附祭太庙，这是无可更改之礼。近来听说要另择地埋葬太后，臣等实是心怀疑惧。我们私下以为陛下之所以迟疑，是因为考虑到当今皇太后万寿之后，应当与先帝同尊，因此担心二后并配先帝，不合祖宗之制。但考之古代，汉文帝尊生母薄太后，而吕后仍附祭长陵。宋仁宗追尊生母李宸妃，而刘后仍附祭太庙。现在如果陵庙之制稍有不合适，则会有背前人之美，受后人讥笑。”吏部尚书李秉、礼部尚书姚夔等九十九位廷臣也同意钱太后与英宗合葬。宪宗仍担心违背周太后的意志，此后更发出为钱太后另择葬地的谕旨。姚夔等两百余名朝臣一起伏在文华门哭请，宪宗下令群臣止哭退去，群臣叩头拒命，声言：“不得钱太后合葬旨意，绝不敢退下。”自巳时（上午九点至十一点）跪至申时（下午三点至五点）。宪宗与周太后无可奈何，这才听从了刘定之等人的建议。

不久后，刘定之患病，多次上疏请求致仕，宪宗下诏挽留，并派太医为他看病、宦官前往赏赐。

成化五年（1469年）八月十日（9月15日），刘定之于任上病逝，终年六十一岁。追赠资善大夫、礼部尚书，谥号“文安”。

刘定之为人性情耿直，刚正不阿，但又十分谦恭勤勉，尤以文学之名享誉一时。他文思敏捷，知识宏博，雄浑瑰丽，变化莫测，虽机轴多出自三苏，而理道过之。其为诗含蓄蕴藉；而忧国忧民之心常流露于字里行间。明朝中叶，刘定之名闻天下，擅一代文宗，虽武夫悍卒，亦无不慕传。一次，皇上命他做《元宵诗》，内侍站立一边等候，刘定之据案伸纸，立成七言绝句百首，令人折节叹服。又有一次，刘定之一天之内，起草了九个文诰，笔不停书。自他入内阁后，朝廷大作多出其手。曾有人问他宋代大臣的名字，刘定之立马列出他们的世系先后，就像家族谱系一样，时人都佩服他的聪敏博学。

刘髦：此子有八面受敌之才，取一第不难也。

彭时：公襟怀坦夷，操履谦谨，与人语，色温气和，惟恐伤之（阙），人无贵贱大小，一於恭敬自下，若怯懦然，至其居官论事，则根据义理，词锋峭励，虽勇者有弗及。……立朝三十余年，以文学擅名天下，作文赋诗，援笔立就，雄混变化，自成一家机轴，至於状物写意，能言人所不言，隐然有苏氏父子笔力，四方求者踵至，应（阙）不倦，故其文章散布天下多。

刘宣：刘文安之学，六经子史，下至小说、杂技、释老之书，无所不窥。终身成诵，非他人之仿佛记忆者比。其为文数百千言，援笔立就，雄浑高古，变化莫测，逼真苏氏父子者居多。初年所著经义及策略，业举子者，家传人诵焉。年十七八，已名动郡邑间，比登进士，遂名动天下。求文者日踵门户，公皆曲为应答，不少厌倦。初，北虏之变，内外章疏无虑千万，惟公之奏，为人所脍炙。

刘吉：定之少颖敏，日记数千言。……既而果以文章取高第，名闻天下，为人坦夷，言动质直，不事矫饰，己巳之变，上书陈十事，皆切当时之务，总裁国史，发凡举例，删繁撮要，其功居多，入内阁不久，然一时制作多出其手，为文援笔立就，未尝属稿，而伟思环情形生境，具自出一家机轴，论者谓国初以来馆阁能文之士，博洽如定之者，治不数人，但颇泥古，施之于事，或不通云。

彭韶：天资绝伦，八面受敌。高古浑雄，变化莫测。经筵讲官，太子洗马。三疏抗言，援笔立写。惟公之文，名重天下。岂但当时，爱而不舍。至今后人，词林定价。

李东阳：暨英庙之初，富庶之效，可谓极盛矣，而刘文安诸公出焉。

唐枢：文学迥迈，对客挥毫运思，稿不易幅。及成化初，登秘阁，折疑义，稽古训，或日咏百诗，一挥九制，渟浤演迤，顿挫奔放，变化不穷。正统间，上时政十事。景泰间，上敌忾十事，又请遣使迎驾，滔滔法语，耿耿节义，不徒于文已也。

廖道南：予自儿时，五洪家君尝诲以文安之受教于石潭君也，虽古人亦无逾焉。乃取果齐诸稿读之，郁郁乎盛矣。及阅国史，乃见其昌言直气，卓不可挠，沛不可御，昔人所谓“此皆节义文章，可相屈耶“。惜乎用之既晚，未究厥施，西涯其知言哉。

项笃寿：刘文安好言事，其所论列，皆明辩深切，可见诸行事，非无当空言者流也。

何乔远：彭时、刘定之并以谦谨居相位，定之有文，而刘珝侃然不阿矣。

张岱：刘文定高才高节，其疏不让十渐十思。

张廷玉：吕原、岳正、刘定之虽相业未优，而原之行谊，正之气概，定之之建白，咸有可称，故以时次，并列于篇。

刘定之学问渊博，善文工诗，曾以副总裁身份参与编修《大明一统志》、《明英宗实录》。著有《呆斋集》45卷，《易经图释》12卷、《宋史论》3卷、《否泰录》1卷、《六安策略》10卷，清代均收入《四库全书》。家刻有《刘文安公文集》。《皇明经世文编》辑有《刘文安公奏疏》一卷。

景泰年间，兵部尚书陈汝言在退朝后遇到时任太子洗马的刘定之，对他开玩笑说：“你的职责是洗马，一天洗几匹马？”刘定之应声回答：“厩马我都洗，只是大司马（大司马是兵部尚书的别称）洗不得。”陈汝言与在场的人都笑得前仰后合。

又有一次，兵部侍郎（又称少司马）王伟遇到刘定之，王伟也对刘说：“太仆（官名，秦置，为天子执御，掌舆马畜牧之事）的马多，麻烦洗马一一洗之。”刘定之笑着说：“何止太仆，诸司马不洁，我亦当洗。”王伟又说：“先生一日洗几马？”刘定之回答：“大司马洗得干净，少司马还洗不干净。”众人听了，均大笑。

刘定之与李克述同升为庶子。状元刘俨嘲笑刘定之说：“先生真庶子也。”原来，刘定之是父亲后娶的小妾所生，古人称之为“庶出”也叫“庶子”。刘定之默然无话可说。

（参考资料：台湾中研院—(明)刘定之）

《刘公定之神道碑》

《大明宪宗纯皇帝实录·卷七十》

《国琛集·下卷》

《殿阁词林记·卷三》

《今献备遗·卷十五》

《名山藏·卷六十四》

《明史·卷一百六十七·列传第六十四》