生物前药

生物前体药物不同于载体前体药物，活性物质不用与载体暂时性结合，而是通过自身分子结构的改变来发挥作用。生物前体药物本身没有活性，有活性的是其在生物体内的代谢物，这样避免了代谢反应使化合物失活，反而利用生物体内的代谢生成活性化合物。一些非甾体抗炎药（如舒林酸sulindac）就是基于这样的思路设计的。

二者区别如下：

理论上，在设计一个合理的前药分子时，一定要清楚前药可能会改变药物原来的组织分布、功效和毒性。设计前药分子结构时，要仔细考虑以下几个重要因素：

母体药物:哪些官能团可以被进行修饰。

修饰基团:引入的修饰基团应该是安全的，且在体内能被快速清除。修饰基团的选择还应该考虑病情、用药剂量及疗程。

原药和前药:应该充分了解它们的吸收、分布、代谢、排泄及药代动力学特征。

分解副产物:它们会影响原药化学和物理学方面的稳定性，还会生成新的分解副产物。

在前药设计中常用的官能团有:羧基、羟基、氨基、磷酸盐/磷酸酯、羰基等。前药通常由这些官能团的修饰产生，包括酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺、磷酸酯和肟。其他一些不常用的官能团在前药设计中也可能用到，例如，因为巯基能发生和羟基类似的反应，人们很容易想到引入硫醚、硫脂等修饰基团，另外由胺可以衍生出亚胺、N-曼尼希碱。

1.羧基、羟基、巯基官能团的酯类前药

成酯是前药设计中最常用的修饰手段。已上市的前药中，大约49%是由酶的水解产生活性的。酯类前药常用来掩蔽水溶性药物中的羧酸、磷酸等带电荷基团，从而增加原药的脂溶性，提高它们的被动膜渗透性。

酯类前药的合成通常很方便，当酯类前药进入人体以后，血液、肝脏及其他组织器官中普遍存在的酯酶可以将酯键水解。这些酯酶包括羧酸酯酶、乙酰胆碱酯酶、丁酰胆碱酯酶、对氧磷酰酯酶和芳基酯酶等。如用于注射的纳布啡(nalbuphine)二酯类前药，由于试验的物种不同，磷酸酯酶也有显著的差异，很难预测其前药的药代动力学分布，这也是酯类前药面临的一个重大问题。临床使用的血管紧张素转换酶抑制剂的几个烷基和芳基酯类前药是酯类前药最成功的例子。但由于简单的烷基酯在人体血液中的生物转化相对较慢且不完全，常使得这些前药的生物利用度比预期的要低。

2.羟基和氨基的磷酸酯类前药

水溶性差的药物的羟基和氨基常被设计成磷酸酯/磷酸盐，以提高其水溶性，更适于口服或注射给药。磷酸酯/磷酸盐类前药在小肠刷状缘或肝脏的磷酸酯酶作用下能很快发生生物转化生成原药，和羧酸酯类前药不同，磷酸酯/磷酸盐类前药的碱性磷酸酯酶试验显示，磷酸酯/磷酸盐类前药在不同的试验物种中的水解速率相近。目前为止，还没有关于磷酸酯/磷酸盐类前药由于物种差异而导致人体药代动力学表现不佳的文献报道。磷酸酯/磷酸盐类前药用于注射给药有很多成功的例子，但在开发阶段遇到的一些问题，使得口服给药的磷酸酯/磷酸盐类前药只有少数几个上市。这些问题包括磷酸盐类前药较难发生酶性生物转化;由于原药不是水溶性的形式，前药在肠腔分解时会导致原药沉淀析出，这最终会导致药物的吸收度降低;乳制品或抗酸药中存在的钙，会导致药物的生物利用度下降。

3.羧基、羟基及氨基的碳酸酯和氨基甲酸酯类前药

羧基、羟基及氨基的碳酸酯和氨基甲酸酯类前药不同于羰基两端连有氧或氮的酯。它们与相应的羧酸酯相比，对酶的稳定性更好，但比酰胺类化合物更易水解。碳酸酯是羧酸和醇的衍生物，氨基甲酸酯是羧酸和胺的衍生物。

4.羧酸和胺的酰胺类前药

它在体内对酶的稳定性相对较高，从而限制了它在前药设计中的应用，酰胺键可以被体内广泛存在的羧酸酯酶、肽酶和蛋白酶水解，常用于合成特定的肠内吸收转运体的作用底物来改善口服吸收。

5.酮、脒及胍的肟类前药

肟(如酮肟、脒肟、胍肟)是酮、脒及胍类化合物的衍生物，为缺少羟基、氨基或羧基的分子提供了被修饰的机会。肟可以被微粒体细胞色素P450(CYP)酶系水解。强碱性的脒肟和胍肟也常被用于增强药物的膜渗透性和改善吸收。

前药目的主要在于提高药物生物利用度，增加药物稳定性，减小毒副作用，促使药物长效化等。随着科技的不断发展，前药设计在新药研究中越来越受到人们的重视，它在现有药物的基础上进行结构修饰，相对风险性较小，投资少，见效快，非常适合我国药品研发的实际。

1.改善药代动力学性质

1.1抗肿瘤药物依托泊苷其水溶性磷酸酯前药在体内经内源性磷酸酶作用转化为原药，生物利用度可由原药的0.04%提高到50%。

1.2安瑞那韦的磷酸酯前药夫沙那韦，该药具有高水溶性和固态稳定性。将该前药制成钙盐片剂溶解度显著提高(100mg/mL)，口服后，提高了生物利用度，降低用药量，减轻了患者的用药负担。

1.3蛋白酶抑制剂如沙奎那韦，印地那韦，分别制成前药。在体内通过细胞内酶的水解作用在细胞内释放出原药，从而提高了蛋白酶抑制剂对血脑屏障的渗透率和生物利用度。

2.改善溶解性

2.1考布他汀的甘氨酸氨基甲酸酯前药，溶解度提高到5．0mg/mL。

2.2左旋多巴的乙酯的水溶性得到很大提高，临床实验表明口服左旋多巴乙酯的溶液起效快。

2.3喜树碱的水溶性前药伊立替康。伊立替康本身没有抗癌活性，主要在肝脏经酯键断裂代谢成7-乙基-10-羟基喜树碱而起作用，具有水溶性好，抗癌谱广等特点。

3.消除不适宜的制剂性质

3.1药物不适宜的制剂性质常常影响患者的口服用药。将克林霉素制成克林霉素磷酸酯(clindamycinphosphate)，可增加其水溶性，通过静脉注射或肌内注射途径给药。在血液中碱性磷酸酯酶作用下很快水解为克林霉素，避免了口服用药引起的味道不适和胃肠道反应。

3.2甘油酯前药有利于减轻口服抗炎药对胃肠道的刺激

4.延长药物作用时间

4.1前药也能用来延长药物作用时间，例如，氟奋乃静的癸酸酯前药注射24h一72h后开始起作用，可持续作用1—8周，平均作用时间3—4周。

4.2平喘药叔丁基去甲肾上腺素前体药物双甲苯喘啶口服后，主要贮存于肺部并缓慢水解为母体药物，作用持久，平喘强度为异丙肾上腺素的2倍，对心率、血压的影响仅为其1/13。

5.降低药物的毒副作用

5.1非甾体抗炎药布洛芬前药的抗炎活性最好且优于布洛芬。

5.2降压药ACE酶抑制剂琉甲丙脯酸(卡托普利)，设计得前药阿拉普利，其副作用基本消失，而降压作用10倍于卡托普利，成为一长效抗高血压药物。

5.3常用抗癌药氟尿嘧啶，做成前药呋氟尿嘧啶后，可口服给药，tl/2达5小时，毒性仅为原药的1/4—1/7。

6.提高作用部位的特异性

6.1氟尿嘧啶前药中，卡培他滨极易溶于水，吸收入肠后由胸苷磷酸化酶转化为活性药物氟尿嘧啶，使全身毒性降低。对于直肠癌患者来说，服用前药，活性原药在癌组织与血浆中的含量比为21.4，在正常组织与血浆中的含量比为8.89。

6.2酶类前药是利用组织中特异的或高表达的酶来活化前药实现靶向的一类前药。

7.高分子作为药物载体

7.1与传统小分子载体前药相比，高分子载体前药是指将小分子药物与高分子载体共价连接，使共价键在体液水解、酶解等作用下逐步断裂，释放出具有治疗作用的原药，从而改变药物原有的药代动力学特征。

7.2高分子聚合物聚乙二醇在负载抗癌有机小分子药物方面也有所研究。紫杉醇前药提高紫杉醇水溶性。

前药是一种很有用的药物设计方法，广泛应用于多种药物分子的给药途径和剂型设计中。要做到合理的前药设计，认真分析原药的性质和屏障本身的识别体系是非常重要的。目前，临床上前药不仅用来改善药物的亲脂性增加其跨膜渗透能力，也逐渐被用来改善药物的水溶性，在肿瘤治疗方面的前药还有很大的发展空间。

总之，前药策略已经成为药物设计和给药方法中不可或缺的一部分，越来越多的前药及其相关专利被批准就说明了这一点。希望在药物研发过程中，越来越多的合理的前药方案得到应用，相信包括药物化学家、药剂学家、药代动力学家在内的多学科研究人员联合起来将开发出药物性质更好的前药药物。