神玺三年（399年），段业僭称凉王，改元天玺，任命沮渠蒙逊为尚书左丞，梁中庸为右丞。

神玺三年（399年）四月，吕光派他的两个儿子吕绍、吕纂攻打段业，段业向南凉秃发乌孤求救，秃发乌孤派他的弟弟秃发利鹿孤以及杨轨救援段业。吕绍因为段业等的军队强盛，想从三门板沿着山势往东。吕纂说：“依靠山势，自己军队的弱势就容易显示给对方，是自取失败的做法，不如结成阵向前冲击，对方就一定恐惧，不敢出战。”吕绍就率领军队向南开进。段业准备攻打。沮渠蒙逊劝谏说：“杨轨凭恃着骑兵强大，有乘机而动之心。吕绍、吕纂兵在死地，他们一定会为求生存而死战。不打，就有泰山一样的稳固，出战，就危若累卵。”段业说：“你说得对。”于是按兵不动。吕绍也难以交战，各自领兵回去。

天玺三年（401年），段业因忌惮沮渠蒙逊的英武，所以想要远离他，就任命沮渠蒙逊的堂叔沮渠益生为酒泉太守、沮渠蒙逊为临池太守。段业的门下侍郎马权才智出众，气度非凡，谋略超群。段业让马权代替沮渠蒙逊为张掖太守，马权很受段业的亲近和重用，经常欺侮沮渠蒙逊。沮渠蒙逊也忌惮和怨恨马权，于是就对段业诋毁马权说：“天下之事何足担忧，应该担忧的只是马权。”段业于是杀了马权。沮渠蒙逊对沮渠男成说：“段业愚昧，不是救治乱世的人才，他听信谗言、喜欢谄媚，没有鉴别真假的能力。我畏惧的只有索嗣、马权，现在他们都死了。我沮渠蒙逊打算废除段业，奉你为王，如何？”沮渠男成说：“段业一个人寄居他乡，是我们立他为国君的，他有了我们二人，就好像如鱼得水。他既然重用我们，我们还要背叛他，这样做不祥。”于是计划作罢。沮渠蒙逊既已被段业忌惮，心里不安，请求为西安太守。段业也因为沮渠蒙逊心有大志，害怕发生突然的变故，就答应了他的请求。

沮渠蒙逊为寻找起兵的借口，便约沮渠男成一起祭奠兰门山，并故意派司马许咸报告段业说：“沮渠男成打算谋反，答应在得到假期的时候作乱。如果他请求去祭奠兰门山，臣下的话就应验了。”到了约定的时间，果然如此。段业把沮渠男成抓了起来，命令沮渠男成自杀。沮渠男成说：“是沮渠蒙逊想要谋反，早先已经告诉臣下了，臣下因为和他是同族兄弟的缘故，没有说出来。他因为臣下现在还活着，担心部人不听从他，就和臣下约定日期祭山，反而来诬告臣下。臣下如果死了，沮渠蒙逊一定很快就会发兵叛乱。请陛下放出假话说臣下已经死了，公开臣下的罪恶，沮渠蒙逊一定会作乱，臣下马上去讨伐他，事情没有不成功的。”段业不同意。沮渠蒙逊听说沮渠男成死了，哭泣着对大家说：“沮渠男成忠于段业，却被冤屈杀害，诸君能够为他报仇吗？况且州境战乱，似乎不是段业所能对付得了的。我当初拥戴他的原因，认为他是陈胜、吴广那样的人，他却听信谗言，猜忌很多。杀害忠良，我们岂能安心地旁观，使百姓遭受灾难。”沮渠男成向来对人有恩德，大家都悲愤哭泣而听从了沮渠蒙逊的话。到达氐池时，军队超过了一万人。镇军臧莫孩率领部下归附沮渠蒙逊，羌胡大多起兵响应。沮渠蒙逊军队驻扎在侯坞。

段业先前对右将军田昂有疑心，把他关了起来，到这个时候，段业向田昂道歉并放了他，让他和武卫将军梁中庸等人攻打沮渠蒙逊。段业的将领王丰孙对段业说：“西平各田姓，历代都有反叛的人，田昂外表谦恭内心狠毒，志向远大但用心险恶，不能信任。”段业说：“我怀疑他已经很久了，但是除了田昂就没有可以讨伐沮渠蒙逊的人了。”王丰孙的话不被听从，田昂到了侯坞，率领五百名骑兵归附沮渠蒙逊。同年五月，沮渠蒙逊到了张掖（今甘肃省张掖市），田昂哥哥的儿子田承爱打开城门让沮渠蒙逊进城，段业身边的人全都溃散。段业请求回到家乡与家人团聚，但沮渠蒙逊最终杀了段业。

天玺三年（401年）六月，梁中庸、房晷、田昂等人推举沮渠蒙逊为使持节、大都督、大将军、凉州牧、张掖公。沮渠蒙逊建立北凉，大赦境内，改年号为永安。

当时后秦姚兴派将领姚硕德到姑臧去攻打后凉吕隆，大破后凉军。

天玺三年（401年）七月，沮渠蒙逊派从事中郎李典拜访姚兴，以通和好。同年九月，沮渠蒙逊因吕隆已经投降姚兴，酒泉、凉宁二郡又反叛降于西凉李暠，于是就派建忠将军沮渠掣、牧府长史张潜到姑臧去见姚硕德，请求军队迎接，率领郡人往东迁移。姚硕德非常高兴，任张潜为张掖太守，沮渠挚为建康太守。张潜劝沮渠蒙逊往东迁移。沮渠挐私下对沮渠蒙逊说：“吕氏还在，姑臧还未攻取，姚硕德粮尽，就要返回，不能久留。为什么要离开故土，受制于人！”辅国将军臧莫孩说：“建忠将军的话说得对。”沮渠蒙逊便杀了张潜，发布文告说：“孤德行浅薄，愧逢时运，没有能够弘扬大道，扫清妖孽，使得奸贼作乱东京，穷凶极恶的入侵扰西部边地，战车多次开动，干戈不能停止，农夫错过了务农的时节，百姓家中没有粮食。应该免除各种徭役，专门从事农业生产，明立法规条令，一定要做到地尽其利。”

永安三年（403年），姚兴派使者梁斐、张构等人任沮渠蒙逊为镇西大将军、沙州刺史、西海侯。当时姚兴也任南凉秃发傉檀为车骑将军，封广武公。沮渠蒙逊听到后，不高兴，对梁斐等人说：“秃发傉檀位居上公，但是我却封了侯，为什么？”张构回答说：“秃发傉檀狡猾不仁，归顺还未立大功，圣朝给他加封重爵的原因，是要褒扬他归于善道的大义而已。将军忠诚之气直贯白日，功勋高于当世的人，应该入朝佐政，匡扶皇室，怎么可以不相信呢。圣朝的封爵一定和功勋相称，官职不会超越德行，例如尹纬、姚晁辅佐开创基业，齐难、徐洛是开国元勋猛将，他们都是官位才二品，爵位是侯伯。将军凭什么要位居他们前头呢？窦融情真意切地极力谦让，不想居官在老臣之上，为何将军忽然有这种问话！”沮渠蒙逊说：“朝廷为什么不把张掖封给我，却要另外远封西海呢？”张构说：“张掖，是在已划定的范围之内的，将军已经拥有。把遥远的西海封授给你的原因，就是要扩大将军的封国而已。”沮渠蒙逊非常高兴，接受了封任。

永安七年（407年），沮渠蒙逊率领三万步兵骑兵攻伐秃发傉檀，屯驻在西郡。大风从西北方来，云有五种颜色，不一会儿白昼昏暗。军队到了显美，迁了数千户人回来。秃发傉檀在穷泉追上了沮渠蒙逊，沮渠蒙逊准备攻打秃发傉檀。将领们都说：“贼人已经建立了营寨，不能打了。”沮渠蒙逊说：“秃发傉檀认为我们从远方来，人马疲敝，一定会轻敌而不加防备，趁着他们的军营还没有修筑好，可以一鼓作气把他们消灭。”沮渠蒙逊进击，打败了秃发傉檀，乘胜追到姑臧，胡人、汉人投降的有一万几千户。秃发傉檀恐惧，请求讲和，沮渠蒙逊答应了秃发傉檀而回。秃发傉檀往南逃到乐都，魏安人焦朗占据姑臧自立为王，沮渠蒙逊率领步兵骑兵共三万人攻打焦朗，打败了焦朗，又宽赦了他。沮渠蒙逊在谦光殿赏赐文武将士，颁赐金、马各有不等。由于敦煌人张穆通晓经史，才思文采极佳，越级提拔为中书侍郎，把机密的事务交给他。任命其弟沮渠挚为护羌校尉、秦州刺史，封为安平侯，镇守姑臧。十多天后沮渠挚去世，又任命他的从祖沮渠益子为镇京将军、护羌校尉、秦州刺史，镇守姑臧。

永安十二年（412年）十月，沮渠蒙逊迁都姑臧。同年十一月，沮渠蒙逊即河西王位，大赦境内，改年号为玄始。设置官僚，如同吕光为三河王的旧例。修缮宫殿，建起城门楼观。立其子沮渠政德为太子，加镇卫大将军、录尚书事。

玄始二年（413年），秃发傉檀前来攻打，沮渠蒙逊在若厚坞将其打败。秃发傉檀的湟河太守秃发文支占据了湟川，护军将军成宜侯率领军队降服了秃发文支。沮渠蒙逊任秃发文支为镇东大将军、广武太守、振武侯，任成宜侯为振威将军、湟川太守，任殿中将军王建为湟河太守。沮渠蒙逊颁下书说：“古代的圣哲帝王顺应期运治理乱世，无不首先谋略边远的地方，然后发扬光大纯朴之风。孤虽然才智不足以平定祸难，职任在于匡救时世，但是狡虏秃发傉檀凭据着旧京与我们对抗，夷夏的人民都受到他祸害。东苑那次屠杀，比从前长平之难还要残酷，边城的祸害，比猃狁还要深。经常想到百姓的无辜，所以没有闲暇的时候，身体因为披着甲胄奔波而疲倦。虽然捣毁了秃发傉檀的巢穴，但是他还没有投降。秃发傉檀的弟弟秃发文支追循项伯归附汉朝的大义，占据着秃发傉檀的重镇，请求为我们的臣子。从西平往南，城市一个连一个地归顺。惟有秃发傉檀像一只走投无路的野兽，死守乐都。四肢已经失落，他的命岂能长久地保住！四面八方已经响应，统一的日期不会遥远，很快就可以放马金山，老百姓永得安宁。可布告远近，让他们全都知道。”

玄始四年（415年），沮渠蒙逊派将领去湟河运粮食，自己率领军队攻克了西秦广武郡（治今甘肃省永登县）。因为粮食运输接不上，从广武去了湟河，越过浩亹。西秦乞伏炽磐派将领乞伏魁尼寅抵抗沮渠蒙逊，沮渠蒙逊打败并杀死了他。乞伏炽磐又派将领王衡、折斐、麹景等人率领一万骑兵占据勒姐岭，沮渠蒙逊边战斗边前进，大败他们，俘获了折斐等七百多人，麹景逃回。沮渠蒙逊让他弟弟沮渠汉平为折冲将军、湟河太守，带领军队回来。

乞伏炽磐率领三万军队袭击湟河，沮渠汉平力战固守，派司马隗仁在晚上出击乞伏炽磐，杀了数百人。乞伏炽磐准备率兵返回，派老弱先走。沮渠汉干的长史焦昶、将军段景秘密地送信招引乞伏炽磐，乞伏炽磐又向前攻打沮渠汉平。沮渠采纳焦昶、段景的劝说，反绑双手出城投降。隗仁率领一百多名勇士盘据在南门城楼上，三天没有攻下来，寡不敌众，被乞伏炽磐俘获。乞伏炽磐愤怒，命令杀了隗仁。段晖劝谏说：“隗仁遇到危难，奋不顾身，这是忠臣。最好宽宥他，用来激励群臣。”乞伏炽磐便把隗仁囚禁而回。隗仁在乞伏炽磐那里的第五年，段晖又为他极力请求，隗仁才得以返回姑臧。到了姑臧，沮渠蒙逊握住隗仁的手说：“爱卿真是我的苏武啊！”任命隗仁为高昌太守。

义和三年（433年），沮渠蒙逊去世，时年六十六岁，在位三十三年。安葬于元陵，庙号太祖，谥号武宣王。

天玺三年（401年），沮渠蒙逊建立北凉，任命堂兄沮渠伏奴为镇军将军、张掖太守、和平侯，弟弟沮渠挐为建忠将军、都谷侯，田昂为镇南将军、西郡太守，臧莫孩为辅国将军，房晷、梁中庸分别为左右长史，张骘、谢正礼分别为左右司马。沮渠蒙逊在位时期，提拔任用贤才。

后凉龙飞二年（397年）四月，因伯父沮渠罗仇、麴粥被后凉主吕光所杀，即与诸部会葬者万余人结盟起兵，攻拔临松郡，屯据金山。五月，是月，与从兄沮渠男成共推后凉建康太守段业为大都督、凉州牧、建康公。沮渠蒙逊任张掖太守，镇西将军。

天玺三年（401年）五月，沮渠蒙逊用计使段业杀沮渠男成，又以复仇为名聚众起兵反，斩段业。

永安三年（403年）七月，与南凉王秃发傉檀联合出兵进攻后凉；八月，与后秦结盟，灭后凉。

永安十年（410年）三月，击败五万南凉骑兵的进攻，徙其8000余户而还。次年二月，攻占魏安人焦朗所据姑臧。

永安十二年（412年）十月，率众迁都于姑臧，十一月称河西王。此后，与南凉、西凉、西秦连年混战，时胜时败。

玄始九年（420年）七月，击败三万西凉军进攻，杀害其主李歆，进入酒泉。玄始十年（421年）三月，大败西凉敦煌太守李恂，灭亡西凉。

房玄龄《晋书》：①“出自夷陬，擅雄边塞。属吕光之悖德，深怀仇粥之冤；推段业以济时，假以陈、吴之事。称兵白涧，南凉请和；出师丹岭，北寇宾服。然而见利忘义，苞祸灭亲，虽能制命一隅，抑亦备诸凶德者矣。”；②“光猜人杰，业忌时贤。游饮自晦，匿智图全。凶心既逞，伪绩攸宣。挺兹奸数，驰竞当年。”；③“蒙逊博涉群史，颇晓天文，雄杰有英略，滑稽善权变”；④“蒙逊性淫忌，忍于刑戮，闺庭之中，略无风礼。”

《魏书》：“性淫忌，忍于刑戮，闺庭之中，略无风礼。”

张大龄《晋五胡指掌》：“狡焉起疆，奸足以惑众，力足以摧邻，崛强三十载，神人先为之卜历乎？何敦煌老父之书与虢降於莘者如出一辙也。”

高祖：沮渠晖仲归。

曾祖：沮渠遮。

祖父：沮渠祁复延，狄地王。

父亲：沮渠法弘，狄地王、前秦中田护军。

母亲：车氏（车太后）。

皇后孟氏（孟皇后）。

兴平公主乞伏氏，西秦国主乞伏炽磐之女。

秃发氏，南凉国的公主或宗室之女。

儿子

沮渠政德：太子。

沮渠兴国：太子。

沮渠菩提：太子，沮渠兴国同母弟。

沮渠牧犍：字茂虔，北凉哀王。

沮渠奚念

沮渠无讳：酒泉王。

沮渠安周：河西王。

沮渠宜得：又名沮渠仪德。

沮渠秉：东雍州刺史。

沮渠董来。

女儿

兴平公主：嫁北魏太武帝拓跋焘。

弟弟：沮渠挐。

弟弟：沮渠汉平。

从兄：沮渠男成。

从弟：沮渠京声。

玄始元年（412年），沮渠蒙逊在新台皇宫就寝，宦官王怀祖突然向他袭击，但却只伤到了他的脚，沮渠蒙逊的妻子孟氏把王怀祖活捉然后杀了。

根据《十六国春秋别传·北凉录》记载，沮渠蒙逊去世后葬于元陵，一说位于今甘肃省武威市郊，具体地点待考证。

《晋书·卷一百二十九 载记第二十九》

《魏书·卷九十九·列传第八十七》

《十六国春秋别传·卷九·北凉录》