天文二十三年（1554年），十河存保出生，是三好长庆之弟三好义贤的次男。

永禄四年（1561年），叔父赞岐国十河城城主十河一存突然死亡，作为一存的养子继承了十河家。

曾在三好氏与织田信长敌对的时候与信长作战。但在意图称霸四国的土佐大名长宗我部元亲崛起时，转而与织田信长联手抵抗长宗我部氏。

天正五年（1577年），其亲兄阿波国的三好长治遭长宗我部元亲及异父兄细川真之杀害。

天正六年（1578年），十河存保进入阿波胜瑞城，意图挽回三好家在阿波的势力。在织田信长的援助下，天正十年（1582年），十河存保逼迫细川真之自杀。同年十河存保在织田信长攻略四国的计划中，担任先锋在赞岐及阿波奋战，但信长却于同年的6月2日在本能寺之变中遇害，失去后援的十河存保实力大减，在中富川之战中败于长宗我部军，被迫放弃阿波而撤往赞岐。但赞岐的十河城及虎丸城等亦在天正十二年（1584年）6月遭到攻陷，十河存保被迫逃亡大阪的羽柴秀吉处。