1939年2月，日军侵入海南岛，冯白驹等领导原在当地的红军游击队和当地人民，组成琼崖抗日自卫团独立队(后改称广东人民抗日游击队琼崖纵队)，在海南岛的东北部开展游击战争，开辟了琼崖根据地。1941年建立了琼崖东北区抗日民主政府。

1941年7月，南番中顺中心县委派谢立全、梁奇达对建立五桂山抗日根据地的可行性进行实地调查。五桂山临近珠江口西岸，有四万多人口，群众基础好，纵横三四十公里，面积 100多平方公里决定开辟五桂山抗日根据地。

东江抗日根据地，地处珠江江口、广（州）九（龙）铁路两侧，包括东莞、惠阳、宝安、增城、博罗等县。这里面向大海，背靠广州，是日军进攻广州、侵犯华南的交通要道，具有重要的战略地位。

1938年10月12日，日军在广东惠阳大亚湾登陆，惠阳、广州沦陷。国民党军队溃逃，华南广大国土被日本侵略军占领。中共中央立即指示广东省委，在东江日占区后方开拓游击区。12月2日，惠（阳）宝（安）人民抗日游击总队成立，曾生任总队长。1939年1月，东（莞）宝（安）惠（阳）边人民抗日游击大队成立，王作尧任大队长。这两支抗日武装分别在惠阳县和宝安县建立了抗日游击根据地，初步打开了东江敌后抗日游击战争的新局面。1939年底，两支部队发展到近700人。1940年9月，部队整编为广东人民抗日游击队第三大队和第五大队，由东江特委书记尹林平兼任两个大队的政治委员。

1941年12月8日，太平洋战争爆发。25日香港沦陷。当时，中国一大批文化界和爱国民主人士被困在香港，情况十分危急。中共中央、南方局书记周恩来分别电示八路军驻香港办事处主任廖承志，迅速将这批人士抢救出来，经澳门、广州湾或东江转入大后方。接到指示后，广东人民抗日游击队立即派出武工队员、交通员进入港九地区。从1942年1月开始，经过6个多月的紧张工作，克服重重困难，终于将茅盾、邹韬奋、戈宝权等文化界精英和民主人士及其家属共800余人抢救出来，安全送回大后方。此外，还抢救了国民党官员和家眷等10余人，国际友人近百人。这一秘密大营救，在国内外产生了深远的影响。对于扩大中国共产党及其领导的抗日武装在各界人民和海外的影响，促进抗日民族统一战线的发展，起了积极的作用。

1942年1月，广东军政委员会成立，尹林平任书记。同时成立广东人民抗日游击总队，梁鸿钧任总队长，尹林平任政治委员，曾生、王作尧任副总队长。并将部队进行改编，成立主力大队、第三大队、惠阳大队、宝安大队和港九大队。1942年是东江抗日根据地最艰苦的一年。日、伪、顽军对根据地进行了多次大规模进攻，使活动在阳台山的主力大队受到严重损失。年底，广东军政委员会在九龙西贡乌胶藤村召开干部会议，传达周恩来关于要针锋相对地展开斗争的指示，决定坚决反击顽军进攻，对日伪采取积极的作战行动。从1943年1至11月，广东人民抗日游击总队共作战70余次，毙伤俘日、伪军1000余人，部队发展到4000多人，恢复和发展了惠、东、宝抗日根据地。

1943年12月2日，广东人民抗日游击队东江纵队成立，曾生任司令员，尹林平任政治委员，下辖第二、第三、第五、惠阳、宝安、港九、护航7个大队。东江纵队成立后，积极扩大游击区，壮大武装力量，部队得到迅速发展。1945年初，根据广东省临委和军政委员会联席会议精神，东江纵队派部队北上，开辟了博罗罗浮山为中心的江北根据地。5月，广东临委和东江纵队领导机关及直属队进入罗浮山抗日根据地。

开辟、扩大根据地的同时，各地抗日民主政权也相继成立。至1945年六七月，东宝、惠东行政督导处，路东行政委员会和博罗、海丰县民主政府成立。到抗战后期，东江抗日根据地共建立了5个县级抗日民主政权，根据地和游击区人口达400万以上。

1938年12月初，长期战斗在海南岛的琼崖红军游击队，改编为广东省民众抗日自卫团第十四区独立队。冯白驹、马白山分任正副大队长，下辖三个中队，队员300多人。1939年2月10日，日军数千人在海口一线登陆，国民党军撤退，海口、榆林沦陷。是日，独立队派一中队在敌东进必经之地潭口设伏，战斗从早晨持续到黄昏。潭口阻击战，揭开了琼崖抗战的序幕。

1939年5月，独立队扩编为琼崖人民抗日自卫团独立总队，队伍扩大到千人，总队长冯白驹。总队在琼山、文昌、定安一带开展游击战争，琼（山）文（昌）抗日游击根据地逐步建立。8月，总队改称广东省琼崖抗日游击队独立第一总队，总队长仍为冯白驹。1939年10月21日，总队三大队和国民党儋县3个游击中队，以及那大镇周围8个乡2000多名地方武装，由马白山任总指挥，围攻驻琼西那大镇的日、伪军，6日攻克那大。这次战斗，击毙日军指挥官1名，毙伤日军多名，俘伪军中队长以下官兵80余名。至年底，琼崖总队先后对日作战70余次，击毙日军800余人，缴获大批军用物资。

1939年12月，中共琼崖特委召开第八次扩大会议，会议提出积极创建游击根据地的任务。1940年中共中央也多次对琼崖工作做出指示，要求琼崖立足自力更生，积极开展游击战争，发展和扩大根据地，特别提出要重视对华侨和少数民族的统一战线工作。

按照开辟新的根据地的指示，1940年2月，独立总队在澄迈、临高、琼山三县交界处的美合地区建立新的抗日根据地。到1940年底，独立总队发展到2500余人，活动遍及琼山、文昌、澄迈、临高等11个县，建立了琼（山）文（昌）平原根据地、美合山区根据地和六连岭等小块游击根据地。在1941年5月展开的对日作战中，三次袭击伪军据点，毙敌30余人，拔除了设在琼文腹地的日军美德据点，巩固了琼（山）文（昌）根据地。

在开展军事斗争的同时，琼崖特委积极开展根据地民主政权的建设工作。1940年10月海南成立了第一个抗日民主政权——文昌县抗日民主政府。1941年5月后，先后建立了琼山、琼东等县级政权。11月10日，琼崖东北区抗日民主政府成立，冯白驹任主席。抗日民主政府不仅团结岛内倾向抗日的各民族、各阶层人士，还积极主动地争取海外爱国侨胞的支持和援助，感召他们为抗战服务，或从政参军，从而建立起更广泛的抗日民族统一战线。

1942年5月底日军对根据地进行全面扫荡，分割“蚕食”反复“清剿”。国民党顽固派也不断制造摩擦，海南抗战进入困难阶段。总队灵活运用游击战，充分依靠包括黎、苗少数民族、侨胞在内的人民力量，抗击日军5个警备队6000余人和伪军5000人的野蛮残酷进攻。正如冯白驹事后回忆所说，“不是山藏人，而是人藏人”。共产党领导的抗日武装将日本侵略者陷入琼崖人民战争的汪洋大海中。

1943年1月，总结了敌人大规模长时间的扫荡特点，琼崖特委及独立总队作出了“坚持内线，挺进外线”的决策。第1支队向西挺进，在儒万山建立了抗日根据地。第2支队第1大队和琼山基干大队扩大琼东南抗日根据地。后又转战数月，逐渐恢复了琼（山）文（昌）抗日根据地，开辟了万宁、陵水和保亭广大游击区，创建并巩固了绿现山、儒万山抗日根据地，将各抗日游击根据地连成一片。

1944年初，琼崖特委成立黎苗民族工作委员会，3月，成立黎族人民抗日后备队，领导白沙黎族人民斗争。1944年秋琼崖总队改称广东省琼崖抗日游击队独立纵队（简称琼崖纵队），冯白驹任纵队司令员兼政治委员。