南口站建于清光绪三十二年（1906年），由中国杰出的工程师詹天佑负责设计和修建。由于南口站以北的关沟路段坡度极大、一般机车无法满足牵引力需求，故京张铁路建成之初便设置南口机务段，用于来往列车的牵引作业。除S2线各次列车外，途经京包铁路关沟段的各次列车均须在本站摘挂补机。

南口站共设置2座站台，3个站台面，均为高站台。

1949年，南口站隶属北京铁路局北京铁路分局管辖。

2005年，实行站段直管，南口站改属北京铁路局通州车务段管辖。

2013年3月，南口站站房登录于全国重点文物保护单位名录。

2018年，全国铁路大调图，南口站改为只有北京市郊铁路S2线经停。

2020年6月1日起，南口站停止办理全国联网售票业务，车站仅发售本站出发S2线代用票。