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26S蛋白体酶是一种蛋白质复合物，广泛分布于真核细胞的胞质和胞核中，主要是由20S核心复合物和19S调节复合物构成，负责细胞大多数蛋白质的降解，在几乎所有生命活动中具有关键的调控作用。20S核心部分包括三个催化位点：糜蛋白酶、胰蛋白酶和类半酰天冬酶位点，而糜蛋白酶区域是阻止细胞生长的主要功能区。

卡非佐米是环氧甲酮四肽蛋白酶体抑制剂类似物，主要抑制20S蛋白酶体的糜蛋白酶。它的结构和作用机理不同于二肽硼酸类似物硼替佐米，硼替佐米与蛋白酶体的催化β5亚组可逆性结合，而卡非佐米不可逆共价结合蛋白酶体的催化β5亚组和免疫蛋白酶体β5i(LMP7)亚组，相比于硼替佐米具有更好的效力和耐药性。

首次静脉注射卡非佐米1h后，即可监测到糜蛋白酶样的活性抑制作用，蛋白酶体的持续抑制作用可达48h。首个疗程首次给药后，给药剂量为15mg/m，全血蛋白酶体糜蛋白酶样活性抑制程度达到80%，外周血单个核细胞(PBMCs)蛋白酶体糜蛋白酶样活性抑制程度达到70%；给药剂量为27mg/m，PBMCs 蛋白酶体糜蛋白酶样活性抑制程度达到90%，重复给药可观测到持续的糜蛋白酶样活性抑制作用，并且可抑制免疫蛋白酶体的LMP2和MecL1亚基，抑制程度分别达到30%和40%。

临床试验中，单剂量静脉内给予卡非佐米27mg/m，峰浓度Cmax和浓度-时间曲线下面积AUC分别为4232和379ng/h·mL。重复给予卡非佐米15和27mg/m，在第1疗程的第1，15，16天药物的AUC和半衰期相似，提示卡非佐米无蓄积作用。AUC和Cmax随卡非佐米用量的增加呈不成比例的增大。

卡非佐米稳态分布容积很大而且不同的剂量下变化很大，提示在组织分布很广泛。给予本品20mg/m，平均稳态分布容积为28L。卡非佐米在体内被快速代谢，可产生21种代谢产物，其中，肽片段和卡非佐米的二元醇是主要代谢产物，表明肽酶分解和环氧化物水解是代谢的主要途径。细胞色素P450代谢途径在卡非佐米的整个代谢过程中作用较小。血浆清除率大于肝血流量率，提示存在肝外代谢途径。本品的半衰期在0.29~0.48h，在体内无蓄积，快速清除保证了用药的安全性。

由于P450代谢途径在卡非佐米的代谢过程中作用较小，因此，同时服用P450的抑制剂或诱导剂不改变它的代谢性质。体外研究表明，卡非佐米抑制人肝CYP3A，可以减少CYP3A和1A2的基因表达，但是临床上并不影响药物间的相互作用。咪达唑仑是CYP3A的底物，但是卡非佐米并不影响咪达唑仑的代谢过程。卡非佐米是P糖蛋白(P-gp)的底物，但是不会和P-gp的抑制剂或诱导剂发生相互作用。

在迄今为止所进行的临床试验中，对合并用药，包括细胞色素P450的诱导剂或抑制剂没有用药限制。基于对卡非佐米的代谢途径和临床试验的结果，预测不会产生显著的药物相互作用。持续的临床经验将有助于证实这一预测。

两项非盲的Ⅰ期临床研究PX-171-001和PX-171-002对剂量进行了探索研究。PX-171-001研究收录了29例复发或难治愈的血液性肿瘤患者之前已接收过至少2种治疗。患者给药剂量为20mg/m，14d为一个疗程，1~5d连续给药，直至患者无法耐受。5d连续性的给药方案，最大耐受剂量定为15mg/m。最常见的不良反应包括疲劳(48%)、恶心(48%)和腹泻(35%)。三级和四级不良事件包括血小板减少、贫血、未知疼痛、发热性中性粒细胞减少、寒战和呼吸困难，但是不包括外周神经疾病。一级和二级不良事件包括感觉异常和感觉迟钝。评估了28例患者的应答，在给予11mg/m或更高剂量后，4例患者，包括两例多发性骨髓瘤，呈现目的应答。

PX-171-002和PX-171-001病群类似，PX-171-002研究收录了48例复发或难治愈的血液性肿瘤患者之前已接收过至少2种治疗。患者给药剂量为27mg/m，28d为一个疗程，第1，2，8，9，15，和16天给药，直至患者无法耐受或病程进展。两个治疗组(卡非佐米或卡非佐米+地塞米松)，单药剂量递增(n=37，未达到最大耐受剂量) 后扩大剂量(n=11)。实验中发现，一个升级方案中观察到减少首剂剂量可能与肿瘤溶解和(或)细胞因子释放有关。一个给药周期内，1d和2d剂量分别为2 0mg/m，随后升到27mg/m，给药耐受性良好，大多数不良事件(AE )1级或2。显著的血液学不良事件包括3级的贫血和血小板减少，但是没有外周神经疾病。在剂量为15~27mg/m，36例中的14例MM患者和非何杰金氏淋巴瘤(NHL)，可评估患者的功效。这项试验的结果表明初步安全性和升级给药方案的疗效并为后续研究提供基础。

单盲、多中心的Ⅱ期临床试验PX-171-003-A0和PX-171-003-A1评价了本品的安全性和有效性。288 例复发/难治性多发性骨髓瘤患者(RRMM)之前已接收过至少 2种治疗[包括硼替佐米、沙利度胺和(或)雷利度胺]。PX-171-003-A0试验中，28d为一个疗程，最多12个疗程。治疗剂量为20mg/m，1，2，8，9，15，和16天给药。评估了42例患者的应答，结果患者全部缓解率( ORR) 为 16.7%，平均治疗期 3个月，中位缓解期( DOR)7.2个月。

PX-171-003-A1试验中，28d为一个疗程，每周连续2d给药，持续 3周，然后停药12d，直到病情恶化，或出现不能接受的毒性，最多12个疗程。首个疗程首次给予20mg/m，随后给予27mg/m，每次应用本品前和首次增加到27mg/m，口服或静脉注射地塞米松4mg。如之后的治疗过程出现症状，再次口服或静脉注射地塞米松4mg。患者对近期治疗的反应<25%或在60d内病情恶化，11%患者完成整个12个治疗周期并持续进入到扩展试验中。结果患者全部缓解率(ORR)为22.9%，平均治疗期3个月，中位缓解期( DOR)7.8个月；临床收益反应率(CBR)37%，中位临床获益期8.3个月，无进展生存期(PFS)3.7个月，中位总存活期(OS) 15.6个月。

在另一项多中心、开放的Ⅱ期临床试验PX-171-004中，纳入了 35例曾经接受硼替佐米治疗的RRMM患者，这些患者之前曾接受过1~3种治疗( 至少包含硼替佐米) ，接受本品治疗，28d为一个疗程，共计12个疗程，每个疗程的 的1，2，3，8，9，15和16d静脉注射本品20mg/m。治疗期间，必要时使用地塞米松4mg进行预防。结果患者全部缓解率为17.1%，中位缓解期( DOR)大于10.6个月。

由于这些Ⅰ期和Ⅱ期研究表明良好的疗效和耐受性，更多的患者纳入在延伸研究(PX-171-010)。截至2012年6月，89例MM患者接受了延伸研究期间的10.5个周期卡非佐米的治疗(加上之前的临床研究达到22个周期)，没有证据有毒性或者迟发性蓄积毒性。

一项PX-171-006研究评价了卡非佐米结合来马那胺并使用少量的地塞米松用于RRMM患者。卡非佐米和来马度胺的用量范围分别为15~27mg/m(1，2，8，9，15和16d)和10~25mg(1~21d)；地塞米松的用量为4mg(1，8，15和22d)，治疗周期为28d。联合用药治疗未达到耐受剂量且显示了良好的耐受性。相应效果非常好，部分响应值在所有的给药剂量均出现，最高剂量下的ORR为78%。

（1）作用机制

卡非佐米和20S蛋白酶体的糜蛋白酶是不可逆结合，而硼替佐米是可逆结合，另外，卡非佐米还可以抑制胰蛋白酶和类半酰天冬酶。不可逆性质抑制和选择性抑制赋予卡非佐米一个潜在的优势，在疗效和耐受性都超过硼替佐米。

（2）安全和耐受性

相对于硼替佐米，卡非佐米的外周神经系统的病变较少，在RRMM患者中，3级周围神经病变率为1.3%，但没有患者有4级事件，只有1%患者需要调整剂量或停药。卡非佐米长期治疗不增加患精神病的风险。

（3）耐药性

大约60%的患者最终会对硼替佐米出现耐药性，耐药出现的平均时间为硼替佐米用药的一年内。临床研究表明卡非佐米取代硼替佐米是安全的，可以有效地治疗硼替佐米治疗失败的MM患者。