卢睿幼年丧父，由母亲贾氏抚养长大。

永乐十五年（1417），考中举人。

永乐十九年（1421），考中进士。

宣德元年（1426），授广东道监察御史。丁内艰，起复，改任山西道监察御史。

正统二年（1437），升任都察院右佥都御史，巡抚宣府、大同。

正统六年（1441），改命参赞宁夏军务，增筑鸣沙州、兴武二城。染疾风痹，驿召至京，赐医药，养疾京邸。

正统十一年（1446），病情缓和，复起西行。

正统十二年（1447），进中议大夫、赞治尹。升任右副都御史。

正统十四年（1449），瓦剌入侵大同，卢睿在宁夏早做防备，所以没有受到影响。

景泰元年（1450），致仕。