卢简辞父卢纶，著名诗人。卢简辞与兄卢简能，弟卢弘止、卢简求都中士，有文名。卢简辞初仕，三任地方节度使幕僚，长庆末(824年)入朝为监察御史，后升任侍御史，卢简辞当时对福建地区管理盐铁官卢昴的贪污案深入追查，共查得赃钱30万缗，并从其家中搜出金床，及斗大的瑟瑟枕等，对这些赃物，唐敬宗都感叹没有见过。

侍御史任后，卢简辞被太原节度使李程表求为判官，之后又入朝先后任考功员外郎，考功郎中、太仆卿等职。唐文宗大和年间 (827—835年)，他因事被贬为衢州刺史，唐武宗会昌年间(841—846年)被召入朝，先后任刑部侍郎、户部侍郎等职，唐宣宗大中元年(847年)迁兵部侍郎，兼工部尚书、许州刺史，御史大夫、忠武军节度使等多种职务。此后，他还任过湖南、浙西观察使，山南东道节度使等职。后卒于任上。