美古关系从上世纪60年代开始恶化，美国于1961年关闭驻古巴使馆，并从1962年起对古巴实施全面禁运。

2014年12月，美古关系在中断半个多世纪后出现缓和迹象。双方2015年7月20日正式恢复外交关系。

2015年8月14日，美国驻古巴使馆举行开馆和升旗仪式。时任美国务卿克里出席了当天的仪式，并会见古巴外长罗德里格斯。同时，美古计划于2015年9月中旬正式开启双边关系的“全面正常化”。

2017年9月，美国因其驻古巴使馆人员遭受所谓的“声波攻击”，撤回了约六成使馆工作人员，并暂停了在古签证业务。赴美古巴公民只能前往墨西哥、圭亚那等国家办理签证，造成极大不便。

当地时间2022年5月3日，美国驻古巴大使馆恢复签证业务，这是美国使馆自2017年9月因“哈瓦那综合征”——美国使馆人员及家属得的一种神秘怪病——停止在哈瓦那提供领事服务后签发的第一批签证。