1905年底，从菲律宾回到美国后接受了麻省理工学院的教职。

1907年，任麻省理工学院助理教授。

1908年，晋升为副教授。

1911年，晋升为教授。

1912年秋，任加利福尼亚大学伯克利分校化学学院院长兼化学系主任。

1917年12月，应征入伍，战争结束后继续回到加利福尼亚大学伯克利分校化学学院任教。

1922年—1946年，共获得41次诺贝尔化学奖提名。

1941年，卸任加利福尼亚大学伯克利分校化学学院院长兼化学系主任。

1946年3月23日，因突发心脏病在加利福尼亚州去世，享年71岁。

现代化学热力学

吉尔伯特·牛顿·路易斯立志要改革化学热力学，以一种化学家更容易理解且更严谨的方式来呈现化学热力学。路易斯首先从分析相平衡现象入手，他认识到如果含有某种物质的任一相与不含有该物质的其他相接触，每一种物质都有脱离其所处相的倾向。为选择一个参量来定量地表示物质在某一特定状态的这种逃逸倾向，路易斯于1901年提出了“逸度”概念。1907年，路易斯提出了“活度”这一概念。“活度”是用浓度维度表示物质在某一特定状态的逃逸倾向，体现了化学系统（包括液态溶液）的非理想行为，扩大了逸度的意义。路易斯利用活度推导出许多热力学方程，它们的形式与理想系统的近似方程是相同的，但用活度来表示时得到的结果是精确的。

1913年，路易斯首次提出了自由能数据的计算基准，即各种元素在不同温度的标准状态下的焓和自由能均规定为零，这为后来国际纯粹与应用化学联合会规范热力学数据提供了基础。1917年，路易斯与乔治·欧内斯特·吉布森（George Ernest Gibson）合作，依据当时不充分的低温量热数据，经大量的计算得到了48种元素熵值的数据表。1920年，路易斯与乔治·欧内斯特·吉布森通过对理想溶液和纯液体在降温过程达到绝对零度时熵变的分析，认为纯物质的完美晶体的熵在绝对零度时消失，提出了热力学第三定律更准确的表述。

1921年，路易斯和默尔·兰德尔（Merle Randall）为解决单个离子活度无法测定的问题，提出了离子“平均活度”和“平均活度系数”的概念；为了测定不同价型混合电解质溶液的活度系数，提出了“离子强度”的概念，发现了稀溶液中强电解质的活度系数由离子强度决定的经验定律，为电解质溶液热力学的发展奠定了基础。1923年，路易斯和兰德尔为计算真实气体混合物中各组分的逸度，提出了一个经验规则，即路易斯-兰德尔规则。

1923年，路易斯总结了自己25年的化学热力学研究成果，与兰德尔合作出版了《热力学和化学物质的自由能》专著，第一次将约西亚·威拉德·吉布斯建立的统一的热力学理论体系具体地应用于化学过程，奠定了现代化学热力学的基础。

发现共价键

1902年，路易斯意识到一个立方体有8个顶点，有8个位置可以用来排列外部电子，故而他提出原子是一个立方体，认为原子是由一个带正电的原子核和围绕原子核的固定同心立方电子层组成。路易斯对立方原子的想法除了与同事和学生讨论外，并没有发表。

1905年，路易斯到亚瑟·阿莫斯·诺伊斯（Arthur Amos Noyes）的实验室后，就他的“立方原子”模型与同事进行过热烈的讨论，但并没有形成共识。1913年10月，路易斯在《美国化学会志》发表文章，提出必须承认存在两种不仅在程度上而且在种类上不同的化学键合，也就是存在极性和非极性两种化学键，但路易斯没有提出解释非极性键形成的物理机理。

1916年4月，路易斯发表了论文《原子与分子（The atom and the molecule）》，提出共用电子对键的概念，开启了化学领域的“电子结构革命”。路易斯提出：化学键由2个原子共用的1对电子组成。他认为共用电子对导致分子中除了氢原子之外的绝大多数原子的价电子层有8个电子，即4对电子，也就是惰性气体分子的价电子层，路易斯称之为“八规则”。然而，路易斯无法解释为什么电子即使互相排斥似乎还有一种特殊的能力来形成电子对，也无法解释为什么2个电子可以在原子之间形成1个键。他通过“立方原子”模型共用一个边或一个面为单键和双键提供了简单的表示，但不能解释碳原子四面体立体化学、三键以及单键的自由旋转。路易斯进而提出用“四面体”描述原子，四面体的每个顶点排列一个电子对，这个模型可以解释已知的碳原子四面体几何结构；2个四面体通过共用一个顶点、一个边或一个面表示单键、双键或三键；该模型正确地预测了乙烯的平面构型和乙炔的线性构型，也可以解释单键的自由旋转，但不能解释双键的不能自由旋转。在1916年的论文中，路易斯发明了一种符号来表示“共用电子对键”，即用2个圆点来表示电子对。以这种方式或用短线表示一个键或共用电子对的分子电子结构式已广为熟知，并被称为“路易斯结构”。

1923年，路易斯出版了《化合价和原子与分子的结构》专著，总结了自己20多年化学键理论的研究工作，这本书影响了化学家对原子和分子间化学键合的思考方式。这本书的另一个贡献是他对酸碱的定义，提出了酸碱电子理论，也被称为“路易斯酸碱理论”。该理论认为凡是可以接受外来电子对的分子、基团或离子为酸；凡可以提供电子对的分子、离子或原子团为碱。

吉尔伯特·牛顿·路易斯的一生共发表了140余篇学术论文。

吉尔伯特·牛顿·路易斯的一生共指导了290名博士研究生。

1902年，吉尔伯特·牛顿·路易斯在哈佛大学承担了基础化学、热力学和电化学等3门课程的教学任务。

在吉尔伯特·牛顿·路易斯的主导下，加利福尼亚大学伯克利分校化学本科课程体系进行了调整，课程设置被限制在数量不多的基础课程，设置这些课程的目的是让学生彻底掌握基础知识。路易斯比较重视基础课程的教学，通常在一个学期安排多达8位教授为新生授课；教师每周开一次会，讨论大一课程的内容组织和难点的讲授方法。在研究生教育方面，路易斯的方法也是非传统的，他认为就教科书中已有的主题进行讲座是浪费时间，要给研究生最大的自由度，鼓励研究生自己选择课题进行研究，同时为了课题研究可自由选择指导教师，并且可在中途更换指导教师。

吉尔伯特·牛顿·路易斯是家里的第2个孩子，有1个姐姐和1个弟弟。1884年，路易斯全家搬到了内布拉斯加州林肯市。路易斯非常聪明，3岁时就学会了阅读。父母决定不送他到学校上学，而是由母亲在家教育他。路易斯的整个小学教育都是在家里完成的，他在家里学习了拉丁文、希腊语、法语、德语、历史和代数。

1912年，吉尔伯特·牛顿·路易斯与玛丽·谢尔顿（Mary Sheldon）结婚，二人育有两个儿子和一个女儿。

吉尔伯特·牛顿·路易斯是20世纪最有影响力和最受尊敬的科学家之一，是化学和物理学的先驱（Gilbert Newton Lewis, one of the most influential and admired scientists of the twentieth century, was a pioneer in both chemistry and physics.）。（麻省理工学院评）

吉尔伯特·牛顿·路易斯是像约瑟夫·约翰·汤姆逊和欧内斯特·卢瑟福这样罕见的科学家之一，他也是加利福尼亚大学伯克利分校的伟大教师和领导者（He was one of those rare scientists, like J.J. Thomson and Rutherford, who are also great teachers and leaders of a school.）。（加利福尼亚大学伯克利分校化学学院评）

为纪念路易斯，加利福尼亚大学伯克利分校于1948年将新建成的一栋6层化学大楼命名为“路易斯楼”。

1951年，美国化学会加州分会设立了“吉尔伯特·牛顿·路易斯奖章”，奖励做出杰出贡献的理论化学家。

1982年3月，在第183届美国化学会会议上召开了纪念路易斯专题讨论会，研讨了路易斯对化学和化学教育的贡献。

1993年，马萨诸塞州宣布1993年10月23日为吉尔伯特·牛顿·路易斯日。