1975年，吉永小百合与仲代达矢一同出演浦山桐郎执导的文艺片《青春之门》，她一改往日清纯的少女形象，在片中饰演烧炭工的妻子阿妙。

1978年，参演山本萨夫执导的悬疑战争片《皇帝不在的八月》。1980年，与高仓健、田中邦卫合作出演战争片《动乱》。1982年，由森谷司郎执导的剧情片《海峡》上映。

1983年，由市川昆执导的爱情片《细雪》上映，吉永小百合与岸惠子、佐久间良子等人合作出演，片中饰演性情细腻而含蓄的雪子，该片改编自谷崎润一郎所著同名小说，讲述了大阪船场旧式家庭四姐妹的生活爱情故事。

1984年，主演根据真实事件改编的剧情片《天国车站》，在片中饰演因为感情问题先后杀死自己两任丈夫的林叶加代；同年，主演市川昆执导的爱情古装片《阿娴》，获得第8届日本电影学院奖最佳女主角奖。

1985年，由浦山桐郎执导的剧情片《梦千代日记》上映，吉永小百合在片中饰演因原子弹辐射感染罹患白血病的艺伎馆老板梦千代。

1987年，主演的传记片《映画女优》上映，小百合在片中饰演与家人一起离开关西来到东京，立志要成为一名女演员的田中绢代，她凭着该角色提名第11届日本电影学院奖最佳女主角。

1988年，由市川昆执导的历史奇幻片《鹤》上映，小百合在片中饰演化身成女孩与男主相遇的白鹤；10月1日，与松田优作合作主演的剧情片《华之乱》上映，她在片中饰演近代著名女诗人与谢野晶子。1989年，凭借电影《鹤》和《华之乱》获得第12届日本电影学院奖最佳女主角奖。

1993年，主演的剧情片《梦中的女人》（《梦の女》）上映，片中饰演昭和年间落难的武士之女花魁枫，她凭着该片提名第17届日本电影学院奖最佳女主角。1996年，与岩下志麻、玉置浩二一同出演的剧情片《雾的子午线》上映，吉永小百合在片中饰演纸雕艺术家泽田八重。

2000年，主演的爱情片《长崎漫步曲》上映，她在片中饰演万人仰慕的著名艺妓爱八，获得第24届日本电影学院奖最佳女主角奖、第42届日本电影蓝丝带奖的最佳女主角奖。

2001年，主演的改编自紫式部著小说《源氏物语》的传记片《千年之恋·源氏物语》上映，片中饰演女作家、家庭教师紫式部。

2005年，与渡边谦合作主演剧情片《北之零年》上映，在片中饰演小松原英明的妻子志乃，小百合凭借在片中的表演获第29届日本电影学院奖最佳女主角奖。

2008年，由山田洋次执导的家庭片《母亲》上映，小百合在片中饰演在战争中独自坚强抚养一双女儿的母亲佳代，凭着该片提名第32届日本电影学院奖最佳女主角、第3届亚洲电影大奖最佳女主角；同年，与竹中直人合作主演堤幸彦执导的剧情片《虚幻的邪马台国》。

2010年，主演的剧情片《弟弟》上映，吉永小百合在其中饰演温柔善良的高野吟子，并提名第34届日本电影学院奖最佳女主角。

2012年，在悬疑片《北方的金丝雀》中担任女主角，饰演美丽温柔的川岛春，并凭借该片获得第37届报知电影奖最佳女主角奖。

2014年，首次担当电影《不可思议的海岸物语》的制片人，并与阿部宽合作主演这部剧情片；该片获得第38届蒙特利尔国际电影节评委会大奖和普世教会评委会奖，而吉永小百合则凭借该片获得第57届蓝丝带电影奖最佳女主角奖。

2015年，与二宫和也携手主演的家庭片《如果和母亲一起生活》上映，两人在片中演绎母子情，吉永小百合并凭此片提名第39届日本电影学院奖最佳女主角。

2017年2月16日，主演泷田洋二郎执导的剧情片《北之樱守》，与堺雅人、筱原凉子合作，吉永小百合在其中饰演在残酷环境下带着两名儿子东奔西走并养大成人的母亲江莲铁，于2018年上映。

2019年，主演翻拍自好莱坞电影的《遗愿清单》。

2020年8月，出演电影《生命停车场》。

2023年9月1日，参演的电影《你好，妈妈》上映。

家庭

吉永小百合的父亲是外务省官员，母亲是钢琴教师。

感情

1973年，吉永小百合与比自己大15岁的富士电视台的电视剧制作负责人冈田太郎结为夫妇。

NHK红白歌会出场经历（歌手）

2009年，在北海道夕张市举行的“《北之零年》希望之林”植树活动上，吉永小百合以爱心大使的身份与当地小朋友们共同播种下充满爱心的小树苗。

2011年7月31日，吉永小百合出席了在广岛市举办的日本母亲大会。会上，她朗诵了关于核爆的诗歌。希望日本不要再有核电站。

吉永小百合长相清秀，笑容亲切，水汪汪大眼透出灵气。她既有扎实的演技，也有古典雅致的美丽。（人民网、新浪网、新华网评）

吉永小百合在电影《细雪》中扮演温婉纤柔娇羞的少女，美的令人心醉。虽逝去了少女岁月的芳龄，但都不会改变吉永小百合“永远的少女”姿态。人如其名的吉永小百合永远娴静优雅，像一朵永不凋落的花。（新华网、凤凰网评）。