吉田松阴回藩以后，长州藩命其在父亲身边一面读书一面反省。十二月八日判处亡命罪，开除士籍，剥夺世禄。吉田松阴就此成了一个浪人，生活无着，只有依靠父亲。但这样一来他倒可以自由活动了。

嘉永六年（1853年）6月3日，由马休·佩里率领的美国舰队到达浦贺，以开战威胁要求通商，并开大炮示威。松阴在佐久间象山那里听到这个消息，连夜赶到浦贺，探听黑船动静，并视察久里滨。浦贺之西有炮台五座，即千代崎、千田崎、伯耆山、大浦和剑崎，都由彦根藩管辖。按照吉田松阴的见解，炮台“位置不行，无一适用”，而且附近许多居民在避难，存放着许多家具，还有牛马。当时许多人对此重大事件无不忧心忡忡：“幕吏腰脱（胆小鬼），贼徒胆骄，失国体事可数千百，佐久间、近泽生及其他慷慨之士皆会于浦贺，每天观察敌情及四藩（彦根、会津、河越、忍）的守备等。恶彼悲此，悲愤兼至，逗留至九日。”

吉田松阴觉得只是悲愤不能解决问题，主张长、防两国奋发图强：“豪杰之人宜蓄力，慷慨之士宜练心。心练力蓄，纵然六十六国辱益大，患益深，长、防两国犹能屹立于西隅，以悬天下之望，而清其辱，除其患。亦可许也。”于是吉田松阴写了《将及私言》、《急务条议》、《必胜策》、《急务策》、《攘夷私议》等，献给藩主。同时还与佐久间象山、同乡金子重之辅密谋偷渡出洋留学，想投奔在长崎的俄国兵舰。但当他们到达长崎时，俄舰已经开走了。

安政元年（1854年），马休·佩里又率领美国军舰七艘，开进浦贺。德川幕府至此毫无对策，只得任命儒家林大学头复斋、长崎奉行大目付井户对马守觉弘、目付鹈殿民部少辅鸠翁为使者，在浦贺接待美国使者。但马休·佩里不同意，主张在神奈川谈判。德川幕府无可奈何，只有同意。2月10日，德川幕府与美国舰队在神奈川开始谈判。3月3日签订了《日美修好条约》（《神奈川条约》），日本从此开国。

安政元年（1854年）3月13日，马休·佩里的舰队离开浦贺到下田，松阴及其学生金子重辅也从陆路经小田原、热海，18日到达下田。他们在下田海岸徘徊，日夜等候美国军舰。至27日恰巧有洋人在柿崎登陆，松阴就将“投夷书”（汉文）交给他们，在蓬台寺的温泉度过白天。半夜2点俩人摇着渔船摸黑出海，中途橹柱损坏，便用裤将橹系在左右弦上，摇船前进。后来裤断了，再使用带子，吃尽苦头最后总算到了“密西西比号”边。但不准上船，命令到旗舰“鲍巴坦号”。于是他们只好继续和波浪搏斗，好不容易来到“鲍巴坦号”的绳梯下。但水手不准上船，用木棒击退小船，俩人不得已放弃小船，先后跃上绳梯进入船内。

维利耶姆斯还是反复当初所说的话，催促松阴回去。最后松阴及其学生被送回陆地，两人到处寻找原来的小船，没有找到，一切行李物品全部丧失，只得在海边等到天亮。俩人商议，事已至此，无可奈何，与其被捕不如一同到下田衙门投案自首。

松阴等人被押解江户后，由于连坐，老师佐久间象山也一同被捕入狱。德川幕府原决定判处死刑，但由于首席老中阿部正弘反对，改判幽闭。松阴和金子重之辅一起押送回长洲藩。并投入野山狱。在狱中，吉田松阴著《幽囚录》。

在狱中，松阴认为教育是传承志向的一种最好方法。因此，他在狱中一面大量读书一面教育同犯。他觉得监牢中的犯人不是彻底的坏人，相信只要诚心引导他们是会变好的。

安政2年（1855年）出狱，被命令于杉家闭门思过。安政4年（1857年）由于幕府禁令，只能进入叔父玉木文之进的“松下村塾”讲学。最初学生仅有四五人。后来学生有十人以上，原有的一间房屋便觉狭小，又和学生一起动手建造一间。这里白天摆着桌子上课，晚上把桌子集中在一角充当寝室。学生都是寄宿生，从家里带来糙米，在学校里边舂边吃。松阴有时也参加舂米。校内空气自由，师生关系亲切，共桌吃饭。老师睡觉则停止上课，老师种田则学生自修。

当初学校只教松下村的子弟，后来名声渐大，较远的周防国和安艺国的青少年也来读书了。他们均出身于下级武士、农民、商人和自由职业的家庭。这里的教育打破了过去的阶级性及形式主义，师生间没有繁文须礼，平等自由，充分发挥学习的热情和积极性；培养了忠诚质朴的新风，矫正了虚伪刻薄的旧习。

松阴教育的根本目的是造就能够适合当时政治形势和政治理想的人才，也就是说培养具有尊王攘夷思想的进步知识分子。这个目的是实现了，他的学生中有许多杰出人物，如久坂玄瑞、高杉晋作、木户孝允、伊藤俊辅（博文）、山县狂介（有朋）、井上馨、前原一诚等。

安政五年（1858年）6月起，幕府大老井伊直弼未经天皇批准先后与美、俄、英、法、荷缔结了不平等条约。日本民族危机激化，国内舆论沸腾，幕府大失威信。与此同时吉田松阴准备策划倒幕与暗杀幕府老中越前鲭江藩藩主间部诠胜及伏见奉行岩村田藩藩主内藤正绳。但是刺杀计划由于弟子久坂玄瑞、高杉晋作、桂小五郎（木户孝允）等的反对而取消。但是从此吉田松阴更加认为幕府是日本发展的最大障碍，坚决要求倒幕。为此再次被捕投入野山狱。

安政六年（1859年）3月，发生“安政大狱”，幕府镇压革命运动，大肆逮捕维新志士。5月，幕府命长州藩毛利氏将松阴送到江户。同月24日，狱吏福川犀之助设法让他回家一天，向父母亲友告别。25日向江户进发，途中写了著名的《和文天祥（正气歌）》。6月中旬抵达江户。江户奉行所对吉田松阴进行第一次审讯。幕府把松阴看做梁川星岩、梅田云滨（尊王攘夷派），提出两个问题：一是怀疑松阴与梁川、梅田之间一定有什么关系，二是投入皇宫的匿名信很像松阴的笔迹。当时松阴回答说，梅田一贯狡猾，与我毫无关系；而且我的性格光明正大，不做阴谋的事，我有自己的计划。于是将嘉永六年美舰来日本以后自己为国为民奔波以及暗杀阁老间部诠胜的计划和盘托出。幕府震动，将松阴投入传马町监狱。后来江户奉行又进行了第二次审讯，大老井伊直弼亲自将江户奉行所定的流放罪改为死罪。1859年10月27日早晨宣布死刑，当天上午10点被押到小冢原刑场斩首。时年30岁。

松阴就刑后，尾寺新之允、桂小五郎（木户孝允）、伊藤俊辅（博文）等学生立即收尸，葬于南千住回向院。文久三年（1863年）由久坂玄瑞、高杉晋作等学生将坟墓移至茬原郡若林村（今世田谷区）。明治十五年（1882年）在墓边建立松阴神社。明治二十二年（1889年）追封正四位。明治四十一年（1908年）由伊藤博文发起在松下村塾旁边建立县神社——松阴神社，供奉他生前爱用的砚和给父、叔、兄的永别信。在临刑前一天，即1859年10月26日黄昏写了最后的著作 《留魂录》。

从思想渊源上讲，吉田松阴的性善论是以孟子的性善论思想为基础建构起来的。首先，吉田松阴指出：善的本性是人先天就有的而且是人人皆有的，“所谓性乃人生而持出也。所谓仁义礼智之性也。此性善而无恶，圣人与吾同者也。”

其次，吉田松阴继承并发挥了程朱理学“性即理”的思想，他表示：“人性即天理也。天理无恶。故性岂有恶哉。” 可见，在他看来，天理和人性是根本一致的，恶与天理是毫无瓜葛的，或者说，天理本质上是纯善的。为了佐证自己性善论的观点，他举出了天地的例子，天是善的，因为它有太阳存在并通过太阳为地上自然物的生长提供了必要条件；从某种意义上说，地也是善的，因为它接受了太阳的气并化育成自然界的万事万物。“若无地，则虽有太阳，无法发育成长，是地之善也。然诸水旱、饥馑、疾疫，皆地气之所然也，是地之恶也。”

再次，吉田松阴探讨了人善的本性与肉体之间的关系问题。他认为人是具有“本然之性”的，即绝对的善的本性，但是人的“形气”即肉体遮蔽了它。人的肉体不同于本性，并非纯善的，它是善恶兼有的，比如：人们的欲望都是来自于肉体。吉田松阴进一步指出：此种形气之欲就是人们种种恶行的发源地和肇始。所以，为了保护自己的纯善本性，人们应当摈弃形气之欲。

主公有恩于我，我当以死相报，在所不辞，这一表面看似非常极端的忠诚其实就是当时武士的终极追求，吉田松阴也不例外。

首先，吉田松阴非常重视武士对藩主的绝对忠诚。这种观念一方面与他出生于武士世家有关联，另一方面也是他对当时日本社会种种丑恶现象经过深思熟虑后得出的结论。他认为，尽管当时西方列强窥觎日本，意欲香食，这虽是国家大事，但并不值得人们满腹忧虑，寝食难安。真正令人担忧的是在外敌当前之际，国内人心换散。如果大家齐心协；众志成城，那么尽管军事上处于劣势但仍可保家卫国。如果大家离心离德、士气低落，那么不消一场战斗，国家就可大败并向西方列强拱手称臣。“近来接对外夷之际，有失国体之事不少。事之至于此，皆因幕府诸藩之将士，其心不正，不能为国忠死。”

其次，吉田松阴否认了孟乎思想中“易姓革命”革命的合理性，主张从日本的实际出发切实强化下级对上级的忠诚意识。按照孟子的观点，如果为君者昏庸无道，则臣民可以“良禽择木而栖”，甚至可以釆用武力革命的方式推翻君主的统治，这也就是所谓的“易姓革命”。吉田松阴首先论述了日本有别于中国的独特国情，他说：“道者，天下公共之道，所谓同也。国体者，一国之体，所谓独也。君臣父子夫妇长幼朋友，五者天下同也。如皇朝君臣之义卓越于万国者，一国之独也。”

最后，尽管他曾主张忠诚于天皇，但是，对于藩主的忠诚意识更为浓厚和强烈。在绝对忠诚观念的影响下，吉田松阴并不赞同本藩臣民脱离本藩而为其他藩服务，他宣称：臣民生于何藩理应最终死于何藩。然而，他也对本藩藩主对外藩贤良所表现出的淡漠态度颇有微词，他力求藩主以更为博大的胸怀诚招贤良英才以便于为本藩服务。显而易见，他的这种主张和绝对忠诚观念是自相矛盾的。虽然吉田松阴在口口声声主张效忠天皇，其实他骨子里依旧笃信并践行着“武士—藩主—将军—天皇”的等级效忠制，这也正如他的表态：我是毛利家的臣子，我常年累月的勤学苦练都是为了侍奉自己的主人。“毛利家者天子之臣也，故日夜奉公于天子也。吾等忠勤于国主者，即忠勤于天子也”。

吉田松阴曾经以“天下是万民的天下，不是一个人的天下。”为论点与坚持朱子儒学君臣有序的长州藩藩校明伦馆学头山县太华进行辩论。所谓“一人的天下”是指国家受天皇支配，天皇以下的万民平等，但万民需要为了天皇殊死拼搏。所以可以看出，松阴的理论是一种类似于平等主义的思想，是一种激进否定幕府的观点，并且也批判了天皇统辖万民的整体。不过在松阴的著作中并没有“一君万民”这一句，只不过是后人总结的而已。

吉田松阴的学生有很多是普通百姓，不受幕府控制在日本各地自由活动，并且将各地情报报告被监禁的吉田松阴。吉田松阴很多有预见性质的思想，很多来自于对“飞耳长目”提供的情报的分析。

“草莽”一词出于孟子，泛指乡野大众。吉田松阴在安政大狱被羁押时第一次提出草莽崛起，说明最后将倒幕的希望从武士自觉转移到了百姓身上。

吉田松阴在他的《幽囚录》中说：凡英雄豪杰之立事于天下，贻谋于万世，必先大其志，雄其略，察时势，审时机，先后缓急，先定之于内，操所张弛，徐应之于外 …… 为今之计，不若谨疆域，严条约，以霸糜二虏（“二虏” 似指英美两国——引者注）。乘间垦虾夷，收琉球，取朝鲜，拉满洲，临印度，以张进取之势，以固退守之基。遂神功之所未遂，果丰国之所未果也。收满洲逼俄国，并朝鲜窥清国，取南洲袭印度。宜择三者之中易为者而先为之。此乃天下万世、代代相承之大业矣。

吉田松阴号“二十一回猛士”。对于“二十一回”的来历有两种：1.原姓“杉”可拆为“十”、“八”、“三”三字，加起来为21；2.“吉田”两字“吉”为“十一回”，“田”为“十回”，合为“二十一回”。

佩里来航之后，吉田松阴带着自己的弟子，在夜深人静之时潜入美国军舰。根据日本的法律，日本人不允许出国旅行，否则就要被判处死刑。因此，吉田松阴不顾个人安危的勇气让美国舰队司令佩里非常钦佩，也让他感到为难。美国刚刚与日本签订条约，要想帮助吉田松阴他们就不得不再去谈判。最终，吉田松阴和弟子被送上了岸。