当时大内氏正忙于和九州的大友氏和少贰氏交战，主力部队大部分投入九州战场，诠久趁机撕毁和约，反与大友联手组成大内包围网，并且夺取了盛产白银的石见银山，同时迫降播磨国三木城主别所长治（即后来谋反被织田信长杀死的那位别所长治），上洛几乎已成定局。但是大内义隆趁少贰氏家督少贰资元自杀、少贰氏发生内乱之机与大友休战，并夺回了石见银山，自此开始全力进攻安芸国境内的尼子氏城池。为避免两线作战造成腹背受敌，诠久停止了上洛计划，将主力撤回出云境内。

天文8年（嘉靖十八年，1539），被元就击败后逃亡若狭国的安芸分国守护武田信实为了报丧师失地之仇，向尼子家请求讨伐毛利。此时尼子也想要击败大内的主力部队，进攻元就掌握下的吉田郡山城，是尼子诠久整个作战部署中十分重要的一环。于是，不顾出云南部以及安芸、备后等地粮食歉收、军粮补给困难的状况，尼子家开始了大远征。

1540年6月，为从备后方向攻入安芸吉田郡，同时为试探毛利军虚实，尼子家最精锐的部队“新宫党”3000骑兵在尼子国久、尼子诚久及尼子久幸等人的率领之下，从备后国八幡山城出发。按作战计划，这是为了攻下与毛利家有姻亲关系的穴户氏控制下的祝屋城、五龙城，从而威逼吉田郡山城。但毛利一方的勇将穴户隆家率兵奋勇抵抗，使得尼子军被钉死在可爱川北岸无法前进，最后不得不撤兵了事。

初次交锋被打得大败而归，尼子诠久恼羞成怒，遂于8月10日纠集起出云、石见、伯耆、因幡、备前、备中、备后、美作、安芸等9国兵马共计30000人，杀出自己的本城月山富田城。这时的尼子诠久已经改名为尼子晴久，他率领部队从石见大路通过，经赤名、口羽、川根、河井等地，于9月4日在距离吉田郡山城4公里的风越山扎下营寨，命大将汤原宗纲带领三千人马居左翼，高尾久友、黑正久澄、吉川兴经等安芸国人众率本部军马居于右翼，同时在相合、白豆峡谷、会下谷等地设置了守备部队，死守本阵侧背，准备进攻吉田郡山城。

面对兵临城下的局势，元就一方面向大内义隆请求援兵，同时命令全军笼城，自己更是全族披挂上阵，无一例外。穴户隆家的祖父穴户元源在五龙城展开笼城，隆家自己则进入郡山城。福原贞俊在铃尾城笼城，同时，大内家武将天野兴定也率军进入郡山城。小早川兴景、杉隆相等大内家麾下的国人众也在坂、丰岛等地驻军，以备不时之需。

军队严阵以待，城内居民也没有闲着，居住在城内的农民、商人甚至儿童，都拿起了武器准备抵抗尼子的侵略，共计5600名平民与吉田郡山城卫戍部队精锐2400人一起担负守城任务，合计8000多人，可谓全民皆兵。

9月5日，尼子军士兵放火烧了郡山城的民宅，毛利军对此未采取行动。第二天早上大雾迷蒙，前一天尝到“甜头”的尼子军4500人更加肆无忌惮，他们放火烧毁了更多的民房，并开始攻击郡山城。但这一次他们遭到了毛利军的激烈抵抗，被打得丢盔卸甲，大败而归。

9月12日，尼子晴久将军队分成数部分，再次进攻郡山城。为了发泄一周前兵败带来的愤怒，晴久悍然命令：将吉田郡山城的城下町整体付之一炬！元就这边根据敌方态势，命令部将渡边通、井上元景按照作战部署，带领一部分部队出击。两人按照元就的策略，先派三十名足轻组成敢死队突进，随后立刻全军撤退。尼子军果然中计，误以为毛利军只有一点兵力，穷追不舍，结果正好撞进了毛利军设在枪分之地的埋伏圈，被打得落花流水，大将高桥元纲、本城信浓守等也被毛利军当场打死。这就是枪分太田口之战。

这一天，在广修寺绳手和祇园绳手等另外两块战场也爆发了激烈战斗，尼子军被打退。

9月23日，尼子晴久将大本营搬到青光山，汤原宗纲、吉川兴经等人也攻下了青山、光井口等毛利军据点。但是元就非但没有撤兵，反而趁机带人偷袭了风越山阵地，将尼子军营寨一把火烧了个精光。

三天后，汤原宗纲带领1500人马向驻扎在坂之地的小早川兴景发起进攻。听闻坂遭到敌军进攻，杉隆相立刻率兵前去增援小早川军，毛利军武将栗屋元良也杀出吉田郡山城，汤原宗纲陷入被毛利军前后夹击的绝境，率领残部败退到深田，毛利大军随后赶到，汤原宗纲走投无路，切腹自杀。这就是池之内之战。

损失了勇将汤原宗纲，尼子晴久更加愤怒，但又无计可施，于是在10月11日命令新宫党尼子诚久等将大军开到郡山城下，准备慢慢迫近城池。为此，元就只是命令各作战部队加强攻势。家臣向元就抱怨兵力不足，为了在敌众我寡的情况下求胜，元就制定了一套尼子军发动突然袭击的作战方案，将军队分为三部分。

第一路军500人，由渡边通、国司元相、儿玉就光等人率领。第二路军200人，由桂元澄、栗屋元真率领，两路兵都作为伏兵使用。第三路军由元就亲自率领，与尼子军正面交锋，吸引尼子军进入埋伏圈。

元就主力部队的先锋是谱代家臣赤川元助，元就的中军大帐跟在他的后面。为了歼灭元就的主力，尼子晴久派出重臣龟井秀纲为主将，三泽为幸、米原纲宽（这两人均是“尼子十旗”之一）复之，与元就军交战。

正当两军战得筋疲力尽的时候，早已埋伏多时的元就方渡边通、桂元澄两路大军一齐杀出，尼子军顿时陷入一片混乱，很快被打得溃不成军。毛利军乘胜追击，直攻尼子晴久的青山阵地，砍断了外围栅栏，突入阵地内部，与尼子军展开激战。此一战，毛利军重创尼子军，尼子军大将三泽为幸也被打死，这就是青山土取场之战。

不仅没能替汤原宗纲报仇，反而还把大将三泽为幸以及众多士兵的性命搭了进去，遭到青山土取场一战严重打击的尼子晴久自此再也不敢贸然采取行动。然而令尼子晴久万万没有想到的是，一场更大的败仗正在向他和他的军队逼来......

青山土取场一役过后，毛利军又在11月和一心想要报当时兵败之仇的武田信实打了几仗，但这一期间，由于尼子晴久不敢再出动大军，毛利元就也一时猜不透尼子军的下一步意图，因此没有发生对整个战局产生大影响的战斗。

不过，这只不过是暴风雨前的宁静。11月26日，一直在对郡山战局观望的大内义隆终于采取了行动，面对着毛利军的援军请求，他决定派出家中猛将陶兴房之子陶隆房，也就是后来被誉为“西国第一猛将”的陶晴贤，率领两万大军从周防国山口城出发，前去增援坚守城池的毛利军。

陶晴贤这一年还只是个22岁的小伙子，两年前他的父亲陶兴房病逝，他接替父亲成为陶家的新家督。这一仗，将是他的初阵......

陶晴贤率领大军浩浩荡荡地开赴郡山城前线，途中经过著名的圣地--严岛神社，他领着全军将士在这里向神明祈祷，祈求一战得胜，击破大敌。

这时的陶晴贤当然不会想到，今日在此祈求胜利的这座神圣庄严的严岛神社，竟会是他人生的最后归宿--15年后，叛杀主公大内义隆的陶晴贤率兵与他今天即将前往援助的盟友--毛利元就，就在这严岛神域展开了一场惊天动地的大决战，在村上水军加入毛利一方的情况下，陶晴贤全军覆灭，带着无尽的憾恨切腹自尽，享年仅仅37岁，诚可谓英年早逝。当然，这是后话，此处不表了。

陶晴贤的大军在严岛下水走海路，从安芸国海田登陆，12月3日抵达吉田郡山城。他特意挑选了可以俯瞰整个战场形势的住吉山，作为自己本阵的驻地。听说大内军也出动了，尼子晴久更是气不打一处来，再这样下去，汤原宗纲、三泽为幸他们的仇还报不报了？于是，为了迎击大内援军，阻止大内、毛利两军会合，尼子晴久将自己的本阵从甲山城移到了青山三冢山。另外，武田信实、牛尾幸清等人率领的尼子军三千余人，奉晴久的命令迎击陶军的先头部队，暂时拖延了大内援军的进军速度。元就这一方面，他向陶晴贤致以深深的谢意，两方一致决定，第二年春节过后，即对尼子军发起总攻击。

12月11日，以及次年的1月3日、6日，早已耐不住寂寞的尼子晴久带着手下人前去骚扰毛利、大内联军的阵地，双方发生了一些小规模战斗。真正的大战在1月13日展开。这之前，陶晴贤已经于1月11日将本阵悄悄撤出住吉山，移往附近的天神山。

按照毛利元就的作战计划，首先要拿宫崎长尾的高尾久友、黑正久澄和吉川兴经等人开刀，于是元就以重臣儿玉就忠为使者，前去面见陶晴贤，要求他的部队牵制其他的尼子军。晴贤很痛快地答应了要求，并派出部将末富志摩守随儿玉就忠一起回去复命。在得到元就面授机宜之后，志摩守返回本阵。

第二天，三千名毛利军士兵与城外的小早川兴景、穴户元源呼应，向宫崎长尾主阵地发起了总攻击。统率这支人马的是毛利元就的次子少辅次郎（后来的吉川元春），同陶晴贤一样，这场战斗也是他的初阵。虽然高尾久友率领两千名士兵拼死抵抗，但最后还是被打败，高尾久友本人也被毛利军乱枪戳死。黑正久澄的一千五百名士兵企图上前挽救同伙全军覆灭的命运，但也被少辅次郎的部队打得大败，自己也被次郎一枪挑落头盔，险些送命，狼狈逃走。但是这时吉川兴经率领精锐1000人投入战斗，向毛利军展开了猛烈反扑。为了保存实力，在战果颇丰、作战目的基本达到的情况下，元就下达了撤退令。

再说陶晴贤率领的大内军，无视从宫崎长尾撤回的尼子军，冲出天神山本阵，向尼子晴久的老巢青山发起了攻击。由于青山正面的敌兵太多，陶晴贤先是故意南撤，随后突然调转马头，从青山南侧向尼子晴久本阵后方发起了奇袭。看到突然竖立起来的大内菱旗，没有料到背后会出现敌人的尼子军登时陷入一片混乱。为了挽救败局，尼子晴久的叔父尼子久幸率领五百名精兵死守本阵，两军在青山的中部腹地展开激战。跟随陶军作战的毛利家臣中原善左卫门在混战中瞄准尼子久幸开弓放箭，一箭射中久幸面门，翻身落马而亡。但是久幸的拼死作战也为尼子军增援本阵赢得了时间，尼子的援军随后赶到，在留下漫山遍野的尸体之后，大内军撤出战斗，而尼子军也损伤惨重。

在这一战中，陶晴贤与吉川元春，两位后来的猛将初次相遇，二人意气相投，结拜为兄弟，两颗将星从这一战中一同冉冉升起。此是后话，按下不表。

自己的老巢被人端掉，这天晚上，惊魂未定的尼子晴久急忙召集诸将召开紧急军事会议商议对策，面对着损失大量的士兵、军粮难以为继的困难局面，尼子晴久忍痛做出了一个不得不做出的决定--撤！

于是，1月13日深夜，借着夜色的掩护，尼子军开始悄然向北撤退。临撤退前，尼子晴久下令一把火将本阵烧光。

望着本阵熊熊燃起的火光，尼子晴久痛苦不堪。汤原宗纲、三泽为幸、尼子久幸等猛将战死沙场，一万多名士兵沦为他乡之鬼，还一把火烧掉了不计其数的物资......尼子晴久这才想起出征之前极力反对出兵的叔父尼子久幸，如果当时听了他的忠言，何至于有今天这场惨败？

虽然毛利、大内联军打算乘胜追击，彻底歼灭尼子晴久一伙，但是几天后郡山飘起了一场鹅毛大雪，道路无法通行，元就和陶晴贤只好作罢。于是，尼子军取道石见，终于撤回了自己的老家出云......历时近半年的吉田郡山城之战也就以毛利、大内联军的胜利而告结束。

500多年后，一位当地历史资料馆在接受日本媒体采访的时候说，根据最近的研究成果显示，之所以找不到尼子军向毛利军发起猛攻所留下的痕迹，实际上与其说是元就不敢与尼子军主力正面交锋，不如说元就是为了避免与尼子军发生正面冲突，他知道大内的援军肯定会到来，因此与其不惜血本地与敌人正面交锋，不如等到大内援军到来，两军合力，一战成功。此战以后没过多久，尼子晴久就迫不及待地发动了对美作三浦氏和备中中村氏的远征行动。也就是说，从尼子晴久遭受惨败以后仍然敢于发动对美作、备中两国的远征来看，郡山一战并没有真正伤及尼子晴久的筋骨，汤原宗纲等人战死的惨景还在他的脑海里挥之不去，如果没有十分把握，尼子晴久敢于再次发动远征吗？

但是这一战毕竟大大损伤了尼子军的元气，此战过后，毛利元就的武名远播于四方，原投靠尼子方的安芸国土豪，例如吉川兴经、三刀屋久扶等，纷纷投入大内阵营，经此一败，尼子家也开始日渐衰弱下去。大内义隆更是抓住机会向幕府讨来了讨伐尼子家的论旨，对尼子发起进攻，一度将尼子逼入绝境。

这一战，尼子与大内两雄的力量对比发生了根本性的变化，而毛利元就经过这一战，确立了在安芸国的优势地位，战国第一智将终于迈出了他展翅高飞的第一步。