2003年，与玛丽昂·歌迪亚合作主演爱情电影《两小无猜》，在片中饰演与苏菲约定了彼此间的那个“挑战胆识”的游戏的朱利安。

2004年，与扎布·布雷特曼、伯努瓦·波尔沃德联合主演喜剧电影《不定时休眠者》。

2005年，由其出演的剧情电影《圣诞快乐》上映；9月，与艾曼纽·贝阿、嘉莲·维雅联合出演的剧情电影《情狱》上映。

2006年，执导由弗朗索瓦·克鲁塞、玛丽-乔西·克罗兹共同主演的悬疑惊悚电影《不可告人》，该片提名第32届法国凯撒奖最佳影片，获得第12届法国卢米埃尔奖最佳影片，他凭借该片提名第12届法国卢米埃尔奖最佳导演，获得第32届法国凯撒奖最佳导演；同年，与凯德·麦拉德、奥利维埃·巴鲁联袂主演的科幻喜剧电影《宇宙通行证》上映。

2007年，与奥黛丽·塔图搭档主演爱情电影《巴黎夜未眠》，在片中饰演具有男子汉的阳刚之气而且魅力十足的厨师弗兰克，他凭借该片获得第21届卡布尔浪漫电影节最佳男演员。

2008年，与弗朗索瓦·克鲁塞合作主演动作犯罪电影《血缘关系》。

2009年，由其主演的爱情惊悚电影《天真侦探》上映；9月23日，与埃米尔·库斯图里卡共同主演的爱情惊悚电影《克格勃无间事件》上映，该片根据冷战时代的前苏联克格勃探员间谍案真实事件改编；12月，与玛丽昂·歌迪亚搭档主演的爱情冒险电影《兰卡斯特的最后一次飞行》上映，他在片中饰演骑兵连的中尉安东尼。

2010年，与萨姆·沃辛顿、凯拉·奈特莉联合出演的电影《一夜迷情》上映，他在片中饰演乔安娜的旧情人艾力克斯；同年，执导由玛丽昂·歌迪亚、伯努瓦·马吉梅尔合作主演的喜剧电影《小小的白色谎言》，该片讲述了一群各怀心事的中产阶级“朋友们”乱七八糟的度假生活的故事，提名第24届欧洲电影奖观众奖-最佳影片。

2011年，与莱蒂西娅·卡斯塔、凯德·麦拉德联袂主演的儿童冒险电影《新纽扣战争》上映；同年，由其主演的剧情电影《更好的生活》上映，他凭借该片获得第6届罗马电影节最佳男演员。

2012年，与让·杜雅尔丹、吉尔·勒卢什等联合出演喜剧电影《不忠者》。

2013年，执导由克里夫·欧文、比利·克鲁德普、玛丽昂·歌迪亚联袂主演的惊悚犯罪电影《血缘》；3月，与玛丽娜·汉斯合作主演的传记电影《神驹贾鲁普》上映，他在片中饰演心理素质不好，很难控制自己脾气的障碍马术选手皮埃尔·杜兰德，凭借该片提名第19届法国卢米埃尔奖最佳男演员；11月，与弗朗索瓦·克鲁塞、维尔日妮·埃菲拉联袂主演的剧情电影《孤身一人》上映。

2014年7月，与凯瑟琳·德纳芙搭档主演的剧情电影《我们曾深爱过的男人》上映，他在片中饰演有着很多段风流韵事的律师莫里斯；11月，与安娜·吉拉多特、让-伊夫·贝特鲁联袂主演的犯罪电影《下次，我会瞄准心脏》上映，该片改编自七十年代的一件真人真事，他凭借该片提名第20届法国卢米埃尔奖最佳男演员、第40届法国凯撒奖最佳男主角。

2015年9月，与本·福斯特共同主演的传记电影《瞒天计划》上映，他在片中饰演阿姆斯特朗所在车队的医生。

2016年，与夏洛特·勒·邦共同主演的喜剧电影《北极之心》上映；同年，由其出演的惊悚战争电影《雅多维尔围城战》上映；9月，与吉约姆·高丽安、爱丽丝·波尔等联合主演的传记电影《我与塞尚》上映。

2017年，与梅拉尼·罗兰合作主演剧情电影《我的儿子》；同年，自编自导自演喜剧电影《摇滚学徒》，该片讲述了吉约姆·卡内跟法国著名歌手约翰尼·哈里戴学习如何成为真摇滚的故事，他凭借该片提名第43届法国凯撒奖最佳男主角。

2018年，与马修·阿马立克、伯努瓦·波尔沃德联合主演喜剧电影《大浴场》；同年，与朱丽叶·比诺什合作主演的喜剧电影《双面生活》上映，他在片中饰演堆满笑容、圆滑世故的编辑阿兰；9月，与吉尔·勒卢什共同主演的喜剧电影《爱是一场盛宴》上映，他在片中饰演艳福匪浅的警探法兰克。

2019年，执导由玛丽昂·歌迪亚、弗朗索瓦·克鲁塞共同主演的喜剧电影《我们终将在一起》，该片是电影《小小的白色谎言》的续集；7月，与丹妮·沃瑞西莫、德尼·拉旺联合主演的喜剧电影《虎胆凤威》上映；9月，与薇儿拉·贝坦丝搭档主演的剧情电影《奉土地之名》上映；11月，与丹尼尔·奥特伊共同主演的爱情喜剧电影《好梦一日游》上映。

2021年，自编自导自演惊悚电影《他》。

2023年2月1日，自导自演的古装喜剧《高卢英雄：中国大战罗马帝国》上映。

1999年，开始与演员黛安·克鲁格约会。2001年9月1日，二人结婚。2006年，因为工作原因聚少离多二人离婚。

2003年，与玛丽昂·歌迪亚在合作电影《两小无猜》时相识。2007年，两人开始交往。 2011年5月20日，玛丽昂·歌迪亚产下一名男婴，取名为马塞尔·卡内。2017年3月17日，玛丽昂·歌迪亚生下了一个女儿。

在电影《摇滚学徒》 中，吉约姆·卡内回到了自己的舒适区，并以令人惊讶的方式将镜头对准自己，他在这里成功地展示了一个新鲜的名人形象，并且完全不回避名人的丑陋一面，也不介意装疯卖傻，但他在表演中注入了自己的理解，不同于大部分夸张风格的法国喜剧（《好莱坞报道者》评）。

吉约姆·卡内是标准的法国英俊演员，成为了法国浪漫男人的代言人。而且，他是获得法国凯撒奖肯定的导演和编导、制片的全方位电影人，在电影界潇洒自如地施展着自己的才华。电影《小小的白色谎言》具备了所有的有趣和颠覆，是奇妙的、有趣又感人的，吉约姆·卡内证明了他是个名副其实的电影导演（新浪娱乐、《东方电影》、《电影画刊》、《费加罗》、《星期天日报》综合评）。