1926年1月后，吕佑乾先后担任共青团西安地方执委会委员，中共西安地方执委会委员，受杨虎城之命，参加了直系军阀刘镇华围攻西安的守城战斗。

1927年初，吕佑乾先后担任陕西省立一中教育主任和陕西省立一中中共支部书记及国民党西安市党部监察委员，同校长雷晋笙一起成立了以中共党员、共青团员为骨干的学生会，组织学生参加活动并进行革命宣传。然而，轰轰烈烈的国民大革命却面临着严重危机，国民党接连制造了“四一二”，“七一五”反革命政变，李大钊等中共党人惨遭杀害，陕西各级党组织遭到严重破坏。吕佑乾等人为声讨奉系军阀的罪行，召开了西安市执委、区委联席会，组织宣传队、宣传李大钊革命事迹和革命精神，连日举行追悼会。

1927年6月后，为扭转陕西革命形势，吕佑乾先后调任中共渭南地方执委会书记，中共蓝田特支负责人，整顿了两县中共组织。而后又被派到华阴，与亢心栽等领导农民开展斗争。后被捕押解到西安，经孟园悟等营救获释。

大革命失败后，中共中央政治局紧急召开“八七”会议，作出了实行土地革命的决定，党的工作重心由城市转向农村。中共陕西省委为适应急剧变化的国内政治形势、保护好陕西境内各级中共组织，将党的活动方式由半公开化转为秘密状态，把工作重心转向农村，将全省划为6路，以省委委员做特派员分赴各地指导工作。在西安暴露了身份的中共党员吕佑乾等被中共陕西省委派往旬邑隐蔽从事革命。

1927年秋，吕佑乾初到旬邑，化名“刘笔客”，以卖笔商人身份为掩护从事革命活动。他一边调查阶级状况，一边向群众宣传革命道理。旬邑的村村舍舍、大小学校、各个集镇、阡陌小道上经常出现他的身影，态度和蔼、性格开朗的吕佑乾经常深入群众，因此旬邑的老人、教师、学生都愿同他接近言谈，小孩子们更喜欢和他有趣的逗戏。他长期奔走在乡间，亲历了旬邑人民处在水深火热之中的残酷现实，人祸猛于天灾，时任国民党旬邑县县长庞天籁倒行逆施，勒令解散学联、农协等革命组织，加倍摊派粮款，侦缉中共党员，羁押进步群众，积极“清党”反共，大搞白色恐怖。亲闻了旬邑人民处境如当时民谚所言：“农民眼前三条路，一逃，二牢，三上吊；农民身上两把刀，地租重，利钱高”。

1927年10月，面对旬邑革命跌入低谷的严峻形势，加之中共旬邑特支书记许才升因组织学生、农协会员游行示威，要求县府豁免预征钱粮，遭国民政府旬邑当局追查潜离县境，受中共陕西省委派赴渭南县任党的东南区委书记（许才升并未到任，继续担任中共旬邑特支书记）。为加强旬邑党的组织，他与中共旬邑特支领导人许才升等一道，对中共旬邑特支进行了整顿，将其改为中共旬邑区委，隶属中共三原县委领导。区委机关设在旬邑县宝塔高级小学，辖5个支部，有党员57人，外加团支部1个，有团员10多人，共同组成了旬邑革命骨干力量，吕佑乾出任中共旬邑区委书记。

中共旬邑区委成立后，吕佑乾领导隐蔽地下活动的中共旬邑区委，组织中共党员秘密印发标语、传单，以“打倒贪官污吏”“打倒土豪劣绅”“坚决抗粮抗款”为主要内容，鼓动群众和庞天籁进行斗争。同时，委派骨干党员深入到农家院落与农民促膝谈心，宣传革命思想，动员农民积极捐款，为发动武装起义奠定了坚实的基础。

1928年1月12日中共陕西省委发出《第二十六号公告》，要求陕西各级党组织，努力鼓动和领导农民群众打倒豪绅、地主、官吏、一切反动派和军阀，实行彻底土地革命，建立工农苏维埃政权，发动全陕西起义。在区域划分时，旬邑被划归渭北区，受中共三原县委领导。

1928年春，庞天籁调离旬邑，李克宣继任国民政府旬邑县县长，其吸取前任的教训，放缓了对百姓征粮要款的步伐，但国民政府陕西省府指派催粮委员梁武，与清水塬郝村劣绅沆瀣一气、加紧催粮，对交不起粮款的农民鞭打绳拴。对此，旬邑百姓怨声载道，特别是清水塬一带农民纷纷要求除掉他们，暴动一触即发。

1928年4月下旬，中共旬邑区委遵照陕西省委指示，积极筹备起义工作，县外联络秘密进行。5月初，许才升在西安接受了中共陕西省委起义指示，在三原领受中共三原县委书记张性初起义部署，回旬邑后当即向中共旬邑区委书记吕佑乾作了专题汇报。

5月3日，中共旬邑区委书记吕佑乾在旬邑县城安仁村龙王庙召开县城周边党员大会，动员部署起义。

5月5日鸡叫时分，许才升根据会议部署，赶回群情激奋的清塬村做起义准备工作，通过入户深入动员宣传，确定了次日以鸡毛传贴的方式，以击鼓为信号，以“抗粮交农”为口号举行起义。6日傍晚，一阵急鼓从郝村药王庙传出，郝村、班村、蒲社等清水塬18个村庄140多名农民手持农具集聚药王庙举行起义仪式，吕佑乾等领导的旬邑起义正式爆发。7日拂晓，农民起义队伍攻入县城，捣毁了国民党旬邑县府和监狱，查收了县府印章，活捉了县长，救出了被捕的共产党员王廷碧、王日省、王子健及无辜群众；攻占了粮秣局，焚毁了粮册和档案；攻打了教堂，向群众分发了查收的粮、钱、物；彻底完成了起义三大任务。

攻下县城后，吕佑乾等迅速发动革命青年和进步学生上街刷写标语、散发传单，进行革命舆论宣传。当晚，许才升主持召开了党员会议，研究暴动后的工作。吕佑乾指出：“咱们一方面维持好县城秩序，另一方面要整顿和武装队伍。”并安排许才升、程永盛、程国柱将部队拉回清塬郝村，抓紧时机整顿和武装。

5月8日早晨，吕佑乾、许才升等分别带人按头晚会议安排执行任务时，突闻彬县国民党部欲血洗旬邑县城农民起义力量，情况紧急，吕佑乾等立即安排部署防守事宜。一方面命令第五伯昌等到彬县（今彬州市）泾河畔侦察敌情，另一方面命令程百印等带领30人到彬县黄家桥伏击彬县来犯之敌。同时，为防后患，吕佑乾等人决定立即处死在兴盛德商号监押的李克宣。许才升等遂率起义军数百人，返回清水塬郝村整顿队伍，吕佑乾、吕凤岐等则率部分起义队伍留在县城内开仓放粮，救济穷苦群众，宣传革命道理，维持社会秩序，并着手筹建旬邑县临时苏维埃政府。

5月11日，许才升等带领整顿的230余人返回旬邑县城，富有党的领导和组织工作经验的吕佑乾，看到整顿后的农民队伍，当即决定召开党委会议，研究成立了中共旬邑县中心支部，以此作为起义部队的指挥中心，并决定成立旬邑县临时苏维埃政府，商讨了成立大会的各项事宜。当晚，筹备工作通宵达旦，吕佑乾亲自设计了建立临时苏维埃政府的旗帜、印签，并带领区委一帮人拟定了召开成立大会的时间、规模，并连夜拟写了成立大会程序、讲话稿等。

5月12日上午，旬邑县城宝塔高级小学门前迎旗招展，旬邑县临时苏维埃政府成立大会隆重召开。用红布装饰的“旬邑县临时苏维埃政府”牌匾高悬学校门前，大门两边对联引人注目，整个会场气氛热烈。10时许，中共旬邑区委书记吕佑乾站在主席台上，庄严宣布“旬邑县临时苏维埃政府正式成立了”，台下的旬邑农民队伍、学生、商人等千余人热烈欢呼，见证了旬邑人民的伟大时刻。

旬邑县临时苏维埃政府成立后，为发展革命力量、扩大起义成果，将起义队伍改编为红军渭北游击支队，下设3个连，分别展开革命活动。许才升等率红军渭北游击支队第三连进驻太峪张家村，既可以监视防范国民政府军出彬县袭击旬邑，同时又接壤正宁，有利于革命形势向北发展。吕佑乾等则率第一、二连驻守旬邑县城，一边防范邻县国民政府军反扑，一边宣传革命道理。渭北游击支队所到之处，坚持打土豪，分粮钱，农民群众革命情绪空前高涨，土豪劣绅闻风而逃。旬邑起义革命烈火迅速燃遍全县，并波及彬县、淳化、永寿及甘肃宁县、灵台等地。

旬邑起义的成功爆发及革命形势的迅猛发展，使国民党反动当局异常紧张。国民党邠乾区行政长官刘必达，一边收买奸细瓦解红军渭北游击支队，一边派李焕章代理国民党旬邑县长并令其率军警、民团反攻旬邑县城。原“三河”请愿者刘兴汉等人，禁不住金钱诱惑，被劣绅王兆贤、国民党旬邑民团团总袁金章暗中收买，悄然变节投向了国民党反动势力。他们与当地反动官员、土豪劣绅遥相呼应，四处散布“彬县专署将对旬邑进行清洗，凡参加起义者，杀了官的要诛灭九族，劫了狱的必抄家”，以此来瓦解起义队伍。

5月30日破晓前，刘兴汉等变节分子按事先约定，在旬邑县城发动叛乱，在文庙戏台抓捕了毫无防备的吕佑乾。旬邑起义七位领导人相继被捕，程百印、程双印闻讯后，带崔平元等人，迅速赶赴城关镇崔家河实施阻击，准备营救被押解进县城的许才升。不料刘兴汉等叛徒押着许才升途径史家塬，在连史启的店里暂歇后，先一步将许才升押进了旬邑县城。营救失败后，程百印、程双印等再次商议决定，一面派人打探城内情况，一面派人到赤道坡、魏洛等地设伏截击，进而营救其他同志。不想事与愿违，计划落空。当日下午，吕佑乾等7位起义领导人，被袁金章民团从旬邑县城押解到了赤道上官庄。

5月31日，吕佑乾等旬邑起义7位领导人被袁金章民团20余人，由赤道上官庄押至张洪镇。此时，旬邑县国民政府代理县长李焕章奉命与豪绅王兆贤，提前由彬县赶到张洪等候，准备就地枪杀吕佑乾等7位中共党员。千钧一发之际，吕佑乾理直气壮提出“把我们送往西安吧！你们没有资格处理我们！”，以借此拖延时间争取组织营救。但李焕章不为所动，命令立即执行。于是，叛徒刘兴汉对着吕佑乾胸膛扳动枪机，吕佑乾第一个倒在了枪口之下，英勇就义，时年32岁。下午两点时分，7位起义领导人全部就义。

为缅怀吕佑乾等烈士，1968年，陕西省人民政府在旬邑县建立了旬邑革命暴动纪念馆和纪念碑。