史料和地方志均未提及吕本的家世，只记载他是凤阳寿州人。

吕本原先在元朝做官，《明实录》记载为元帅府都事，另有史料记载为总管府。

之后吕本归附明太祖。丙午年（1366年），为中书省掾史。吴元年（1367年），授湖广行省照磨。洪武三年（1370年）升中书省右司郎中，洪武四年（1371年）改左司郎中。五年升刑部侍郎，寻进吏部尚书。《明实录》记载明太祖派遣吏部尚书吕本运送棉袄以救济梁濠怀远诸卫的受灾军士。《弇山堂别集》记载吕本协助詹同共理吏部政务。六年除太常司卿，第二年因御史台弹劾被免官罚役功臣庙，不久获赦为北平按察司佥事。洪武八年（1375年）北平按察司佥事吕本建议改革文武官员报丧制度，获得明太祖赞同。洪武十年（1377年）二月二十四日召还授礼部尚书，同年五月十一日外派为两浙都转运盐使。《明实录》称洪武十二年（1379年）吕本复授太常司卿，但《明实录》又记载洪武十三年（1380年）三月十二日两浙都转运盐使、司运使吕本针对盐场存在的弊端提出“验其丁产之多寡，随其地利之有无，官田、草荡除额免科，薪卤得宜，约量增额，分为等则”的方法，获得明太祖许可。洪武十四年（1381年）十二月，太常司卿吕本以疾卒，赐葬钟山之阴。吕本无子，其女为皇太子妃。