民国二十九年（1940年），在云南大学呆了近3年的吴晗重回母校，思想开始全面左转。国难当头之时，国民政府官员的腐败传闻沸沸扬扬，而中共组织则利用“云南王”龙云与蒋介石的矛盾在西南联大四处活动，鼓动师生反蒋，并与吴晗多有接触。国难、贫困、艰辛、腐败传闻交织在一起，加上吴晗好友张荫麟教授因肾病不治去世。更加增加了吴晗对当局的仇恨。在西南联大期间，吴晗把从古到今的历史分为石器时代、殷商社会、春秋封建、战国七雄、土地制度、兵制、刑法制、科举制、鸦片战争、辛亥革命、抗战救国等12个大题目，避免了小学、初中、高中、大学历史课内容的重复。在此期间，他还写了《明初杭州之纺织工业》《明成祖仁宗景帝之妃及其他》《路引》等大量著作，被学术界誉为“当代的太史公”。

民国三十年（1941年）9月，吴晗、袁震一起去重庆看望董必武。吴晗同董老早已有了通信联系，因此他们初次见面就一见如故，吴晗谈了西南联大师生的情况，董必武也讲了抗战形势，介绍了延安的情况。这对吴晗以后的思想转变起了很大的作用。

民国三十二年（1943年）4月，中国共产党分管联系民盟工作的周新民、李文宣夫妇受党指派去联系吴晗。7月，吴晗经周新民、潘光旦介绍正式加入了民盟，他接受了中国共产党的领导，并开始全面抛弃胡适的“读书救国”论。至此，吴晗从一名历史学家变身为社会活动家，在中共组织的支持下，积极投身各种反蒋活动，态度越来越尖锐，对国民政府的批判越来越激烈。自此以后，他再也没写出一部像样的史学著作。吴晗加入民盟后，首先想到他的好友闻一多。1944年夏天，吴晗介绍闻一多加入了民盟。不久，吴晗担任了民盟云南省委青年部长，成了青年学生进行爱国民主运动的领导人之一。

民国三十五年（1946年）5月，因抗战结束，西南联大解散，吴晗前往上海。在上海期间，李公朴、闻一多先后被暗杀的噩耗传来，吴晗深陷挚友之死的巨大悲痛中，怒不可遏，写下一系列文章痛斥独裁、专制、暗杀的罪恶行径。在《论暗杀政治》一文中，吴晗写道，独裁与专制“保证你有失踪，挨打，被造谣中伤，以致挨枪刺、手榴弹、机关枪，还有无声手枪之自由”。他指出，这种暗杀政治是“自绝于人民，自绝于国际，自绝于人类”的反民主的反动政治。

民国三十五年（1946年）7月17日和18日晚，吴晗两次在张君劢住处见到了周恩来，这对他来说更是巨大鼓舞，遂与中国共产党的关系更加密切。他承担起部分中共地下工作，地下党也在经费上予以一定的支持。他偷偷收听解放区的新闻广播，记录以后传抄、油印、散发，扩大中共的影响。由于他活动频繁，引起了国民党当局的注意，上了抓捕名单。经地下党安排，他于1948年11月来到河北西柏坡中共中央所在地，先后受到周恩来、毛泽东的接待。

民国三十五年（1946年）8月，吴晗回到北平，仍在清华大学任教，并担任北平民盟的主任委员。更多的是宣传中共的政治主张。许多知名教授都受其影响，思想渐渐左转，其中受影响最大的是朱自清——一位不问政事的教授，也参加了各种反蒋反美的通电、签名等活动。

民国三十七年（1948年）秋，在中国共产党的敦促和具体安排下，吴晗夫妇到达了解放区，受到毛泽东、周恩来等中央领导同志的亲切接见。毛泽东同志还认真阅读了吴晗的《朱元璋传》。

1949年1月31日，北平解放后，吴晗参加了入城仪式，吴晗以副军代表身份参与接管北京大学、清华大学，并担任清华大学校务委员会副主任、历史系主任等职务。9月，他参加首届全国政协会议，当选为全国政协委员。

1949年10月1日，吴晗出席了开国大典，11月当选为北京市副市长，分管文教工作。历任北京市副市长、中国科学院哲学社会科学部委员、北京市历史学会会长等职。他主持了改绘杨守敬的《历代舆地图》，以及标点《资治通鉴》的工作。随后又主持了明十三陵中定陵的发掘。吴晗十分重视历史知识的普及工作，亲自主编了《中国历史小丛书》和《外国历史小丛书》。

1957年3月，吴晗加入中国共产党。

1959年起主编《中国历史小丛书》和《外国历史小丛书》。1959年9月，他发表《论海瑞》《海瑞骂皇帝》等文章，提倡敢讲真话的精神。并在1960年写成新编历史剧《海瑞罢官》。之后，吴晗和邓拓、廖沫沙用“吴南星”笔名，在《前线》杂志发表杂文《三家村札记》专栏，以歌颂正义光明、匡正时弊为宗旨。

1965年，他的代表作《朱元璋传》第四次修改稿出版，在运用历史唯物主义观点研究历史方面达到新的高度，有较高的学术价值。

1966年“文化大革命”开始后，吴晗从精神到肉体惨遭摧残，1966年夏，吴晗已被关了起来，但是批判并未停止，而且愈演愈烈。在批判“三家村”的日子里，吴晗的家人常常被“深夜里猛烈砸门声惊醒”，小儿子吴彰回忆说：“（我）老是吓得缩在妈妈怀里。他们翻过围墙，破门而入。整个院子贴满了‘绞死’‘砸烂’的大标语。”不久，吴晗进了劳改队，“他的身上总是旧创未平，新伤又起”，1968年4月，“妈妈也被送入劳改队”，后双腿瘫痪。1969年3月19日，11岁的吴彰跟着15岁的姐姐吴小彦去太平间看已于前一天去世的妈妈，“妈妈双眼半睁，面颊上还有几滴泪珠”。

1969年10月11日，吴晗被迫害致死，享年60岁。其骨灰至今下落不明。他的妻子袁震也于1969年3月18日被迫害致死；养女吴小彦于1976年9月23日在狱中自杀身亡。

1979年7月，北京市委为“三家村反党集团”冤案平反，为吴晗恢复党籍，恢复名誉。

吴晗聪慧勤奋，他在清华求学期间便写下了《胡惟庸党案考》《明代靖难之役与国都北迁》《明代之农民》等一批相当有见地、在史学界有较大影响的文章。1934年吴晗毕业留校任教，开设明史和明代社会等课目，影响直追陈寅恪、张荫麟这些史学大家。

吴晗年轻时的一个重要史学成绩是关于“建州史”的研究。建州乃女真族先祖之地，努尔哈赤入关并建清王朝后，竭力否认建州曾在明朝管辖之内，并在清修《明史》中对过往历史进行篡改、伪造和歪曲。正如鲁迅指出的那样：“现在不说别的，但看雍正、乾隆两朝对于中国人著作的手段，就足够令人震惊。全毁，抽毁，删去之类也且不说，最阴险的是篡改了古书的内容。乾隆朝的纂修《四库全书》是许多人颂为一代盛事的，但他们不但搞乱了古书的格式，还篡改了古人的文章，不但藏之于内廷，还颁之于文风颇盛之处，使天下士子阅读，永不会觉得我们中国的作者里面，也曾经有过很多很有些骨气的人。”中国的历史就是这样被一页一页撕毁的。

最终考据结果表明，早在明朝就设有“建州卫”，女真族长期隶属明政府，是中华民族中一员。通过这段研究，吴晗的史学观念发生了变化，正如他在主编《益世报》史学专刊时表达的那样，一、但论是非，不论异同；二、求真；三、重视“一向不被人们所重视的正史以外的若干记载”；四、“史学是属于社会的民众的”。这表明吴晗对官修历史产生了严重质疑，他在《史学》一周年的致辞中写道：“我们认为帝王英雄的传记时代已经过去了，理想中的新史乃社会的、民众的。”

吴晗未入北大的原因是他偏科严重，入学考试需考文史、英文和数学三科，他的文史、英语均得满分，而数学竟然考了零分，按北大规定，有一门零分不得录取。随后他改投清华，得到同样成绩，但清华网开一面，以文史成绩特别优异为由，破格录取了他。吴晗遂成为“清华人”，与北大失之交臂。

1930年3月19日，吴晗径直写信向胡适讨教自己在整理《佛国记》时遇到的问题：“明知先生很忙，不过除了先生之外，我实在想不出一个比先生更能用科学的方法来解决和指导路径的人。”不久，胡适离开中国公学，吴晗则追随北上，经人介绍，由顾颉刚安排在燕京大学图书馆当馆员。此间，他写下《胡应麟年谱》，并以此成为他正式研究明史的开端。吴晗再度为此写信讨教胡适，胡适在收信的第二天即给吴晗回信，对其作品大加赞赏，并约吴晗“星期有暇请来谈”。从此，吴晗成为胡适的“弟子”。

吴晗进入清华时，家道基本败落。胡适对这位弟子真是青睐有加，他在吴晗录取后没几天，即给清华代理校长翁文灏和教务长张子高写信：“此人家境甚贫，本想半工半读，但他在清华无熟人，恐难急切得一个工读机会。他若没有工作的机会，就不能入学了。我劝他决定入学，并许他代求两兄帮忙。此事倘蒙两兄大力相助，我真感激不尽。”此外，还大力介绍了吴晗的学术水准。吴晗作为清华学子，全面师法的却是胡适这位北大先生的治学方法。胡适在给吴晗的信件中，对这位弟子进行了多方面指导：“治明史不是要你做一部新明史，只是要你训练自己作一个能整理明代资料的学者。”吴晗表示：“光耀所及，四面八方都是坦途。”可见胡适对他影响之深。

吴晗在北京的时候结识了清华女学长袁震。胡适对吴晗的影响主要是学术上的，袁震不仅有学术上，更有思想上的，她的影响比胡适更为深远和有力。袁震在湖北女子师范时乃董必武学生、中共早期党员，因战乱与组织失去联系。考入清华历史系后，却因罹患肺结核长期卧床。袁震的老师吴之椿、同学梁方仲先后照料于她，后因职业变换，他们又委托已是清华教师的吴晗照料她，一来二去，两人生出几多情愫，变成了情侣。

袁震在病榻上与吴晗多有思想交流，她接受了马克思主义的观念，对吴晗所具有的“胡适史观”很不以为然，取笑道：“怎么老是在胡适面前矮三尺呢？”吴晗则答：“我在袁震面前就矮一丈了。”足见对袁震的倾心。后来吴晗也承认：“袁震对我倾向党、倾向革命、皈依马列主义起了很大作用。”袁震重病在床，又比吴晗年长3岁，如此恋情是要遭到吴晗家庭反对的。不过，吴晗顶住了各方压力，袁震也病体渐愈，两人终于1939年10月在云南结为夫妇。

1984年，在吴晗诞辰75周年，清华大学决定在校园内近春园遗址内建造吴晗纪念亭，8月31日，邓小平同志亲笔为纪念亭题写“晗亭”两个大字，10月26日纪念亭落成。10月27日，清华大学举行了“晗亭”落成典礼。邓小平同志亲笔题字制成匾额，高悬亭中。1986年4月27日，吴晗像在近春园“晗亭”北侧落成。为青色花岗岩质，像高2.8米，座上刻有吴晗生平事略。由中央美术学院教授张得蒂设计制作。

2004年9月，在吴晗诞辰95周年之际，北京市历史学会吴晗研究会成立。