2016年3月13日，在2016赛季中甲联赛首轮上海申鑫1-3不敌大连超越足球俱乐部的比赛中，吴毅臻获得首发登场，完成个人在中甲联赛的处子秀。3月20日，在2016赛季中甲联赛第2轮上海申鑫2-0战胜内蒙古中优足球俱乐部的比赛中，吴毅臻在第58分钟攻入一球，完成个人在中甲联赛的首粒进球。6月18日，在2016赛季中甲联赛第14轮上海申鑫3-1战胜湖南湘涛足球俱乐部的比赛中，吴毅臻分别在第53分钟和第70分钟助攻比罗比罗和楚库破门，完成个人在助攻“梅开二度”。2016赛季，吴毅臻代表上海申鑫出场28次，攻入3粒进球并贡献7次助攻。

2017年4月1日，在2017赛季中甲联赛第3轮上海申鑫0-0战平浙江绿城足球俱乐部的比赛中，吴毅臻在替补柳超登场，完成个人在2017赛季的处子秀。8月26日，在2017赛季中甲联赛第23轮上海申鑫2-2战平梅州客家足球俱乐部的比赛中，吴毅臻在第33分钟助攻克莱顿·席尔瓦破门，完成个人在2017赛季的首次助攻。2017赛季，吴毅臻代表上海申鑫出场12次，贡献2次助攻。

2018年4月1日，在2018赛季中甲联赛第3轮上海申鑫4-3战胜浙江绿城的比赛中，吴毅臻在87分钟攻入致胜一球，完成个人在2018赛季的首粒进球。5月19日，在2018赛季中甲联赛第13轮上海申鑫4-3战胜辽宁宏运足球俱乐部的比赛中，吴毅臻分别在第21分钟和第77分钟攻入两球上演“梅开二度”，完成个人在2018赛季的首个“梅开二度”。2018赛季，吴毅臻代表上海申鑫出场29次，攻入8粒进球并贡献3次助攻。

上海绿地申花时期

2018年12月11日，经过上海绿地申花与上海申鑫协商并达成一致，吴毅臻正式加盟上海绿地申花。

2019年4月27日，在2019赛季中超第7轮上海绿地申花2-3不敌天津天海足球俱乐部的比赛中，吴毅臻在第73分钟攻入一球，完成个人2019赛季的首粒进球。6月14日，在2019赛季中超第13轮上海绿地申花1-2不敌北京中赫国安足球俱乐部的比赛中，吴毅臻在第90分钟攻入一球，完成个人赛事的第二进球。2019赛季，吴毅臻代表上海绿地申花出场13次，攻入2粒进球。

武汉三镇时期

2020年8月5日，吴毅臻租借加盟武汉三镇。

上海嘉定汇龙时期

2023年3月21日，上海嘉定汇龙足球俱乐部官方宣布，吴毅臻正式加盟。10月9日，2023赛季中甲联赛第25轮，吴毅臻送出助攻，帮助上海嘉定汇龙1-1战平辽宁沈阳城市。10月18日，中甲联赛第27轮保级大战，吴毅臻倒钩绝杀，帮助上海嘉定汇龙2-1战胜江西庐山。

佛山南狮

2024年2月，免签加盟佛山南狮。6月2日，中甲第12轮，吴毅臻破门，最终佛山南狮以1-2负于上海嘉定汇龙。6月15日，中甲第14轮，吴毅臻打进全场唯一进球，帮助佛山南狮以1-0客胜辽宁铁人。6月30日，中甲第15轮，吴毅臻助攻吴昱辰破门，帮助佛山南狮以2-0战胜延边龙鼎。9月16日，中甲第23轮，第23分钟，吴毅臻头球破门，最终佛山南狮主场1-1广西平果哈嘹。

注：参考来源

吴毅臻身体素质相对一般，但球商极高，意识出众，技战术能力强。他有着出众的视野，而扎实的左脚功力更给人深刻的印象，是中国足坛少有的结合球能力出色，过人敢做动作的球员，而且射门、传球动作简练，符合现代足球发展。（上海《青年报》评）

作为可以胜任中前场多个位置的上海本土球员，吴毅臻能有效增强上海绿地申花的前场攻击力，丰富球队的技战术打法。（腾讯体育评）