2000年，小威廉姆斯获得洛杉矶、汉诺威和东京三站赛事女单冠军。在温网半决赛中输给姐姐维纳斯·威廉姆斯，但是5场比赛仅失13局，仅次于克里斯·埃弗特在1976年创下的10局纪录。美网卫冕失利，在1/4决赛负于林德茜·达文波特。此外，小威廉姆斯与姐姐合作拿下温网和悉尼奥运会的双打比赛冠军。

2001年，小威廉姆斯与姐姐收获澳网女双冠军，实现职业生涯首个双打全满贯。在悉尼、澳网、迈阿密、法网、温网和洛杉矶的比赛中均闯进1/4决赛。美网先后战胜海宁、林德茜·达文波特和玛蒂娜·辛吉斯后再度进入决赛，最终败在姐姐维纳斯·威廉姆斯拍下，收获亚军。全年收获三个巡回赛单打冠军，包括两站一级赛印第安维尔斯网球公开赛、罗杰斯杯和WTA年终总决赛。

2002年3月，小威廉姆斯在斯科茨戴尔站决赛击败詹妮弗·卡普里亚蒂夺冠；同月的迈阿密站，小威廉姆斯先后在1/4决赛、半决赛和决赛中连续击败当时的世界第三玛蒂娜·辛吉斯，世界第二的维纳斯·威廉姆斯和世界第一的詹妮弗·卡普里亚蒂，最终问鼎该项赛事，并且成为历史上自1999年的施特菲·格拉芙之后唯一一位在一项比赛中连败世界TOP3的女选手。5月开始，小威廉姆斯连续闯进柏林站、罗马站、法网和温网四站决赛，赢得三站冠军。其中，在法网和温网决赛两度击败姐姐维纳斯·威廉姆斯夺冠。7月8日，小威廉姆斯首次登上WTA单打世界第一宝座。8月下旬开始，小威廉姆斯再次开启连胜，连续夺得美网、东京站、莱比锡站三站冠军。其中在美网击败林德茜·达文波特、维纳斯·威廉姆斯等选手，夺得年度第三个大满贯单打冠军。年末的WTA年终总决赛，小威廉姆斯两盘不敌吉姆·克里斯特尔斯，卫冕失利。该赛季，小威廉姆斯的总战绩为56胜5负，对阵TOP10战绩为17胜2负，共计赢得八个巡回赛单打冠军，其中包括三个大满贯冠军。世界单打年终排名首次停留在第一位。

2003年澳网公开赛，小威廉姆斯在半决赛和决赛先后战胜克里斯特尔斯和大威，首夺澳网女单冠军并实现了全满贯成就，小威廉姆斯成为历史上继康诺利、科特、纳芙拉蒂洛娃和格拉芙之后第五个取得如此成就的女运动员。此后在温网女单决赛中，小威廉姆斯同样也是在战胜大威后夺冠。在巴黎站和迈阿密站比赛的决赛中，小威廉姆斯分别击败了毛瑞斯莫和卡普里亚蒂夺冠。小威廉姆斯在查尔斯顿站决赛中因不敌海宁屈居亚军。她在两站比赛中入围四强：罗马站小威廉姆斯在半决赛输给了毛瑞斯莫、法网小威廉姆斯以2-6、6-4、5-7不敌海宁。6月，与大威搭档夺得澳网女双冠军。8月1日，小威廉姆斯接受左膝盖手术并因此退出温网后的所有比赛，包括美网和WTA年终总决赛。该赛季，小威廉姆斯取得了38胜3负的战绩，并且夺得了澳网、巴黎室内赛、迈阿密站和温网四个单打冠军。

2004年，因为接受膝盖手术小威廉姆斯休息了八个月，复出比赛后连续第四年年终排名前十。小威廉姆斯在两站比赛中夺冠：迈阿密站是小威廉姆斯复出后参加的第一站比赛，她在决赛中击败德门蒂耶娃后夺冠；北京站小威廉姆斯在决赛逃过两个赛点后以4-6、7-5、6-4战胜了库兹涅佐娃。同年她在三站比赛中收获亚军：温网女单决赛负于莎拉波娃、洛杉矶站决赛不敌达文波特、年终总决赛以6-4 2-6 4-6的比分再次败在了莎娃的拍下。罗马站比赛，小威廉姆斯半决赛不敌卡普里亚蒂止步四强。小威廉姆斯在四站比赛中打进八强：阿米莉亚岛站、法网和美网均是在1/4决赛中输给了卡普里亚蒂、圣地亚哥站小威廉姆斯因为左膝盖发炎退赛；查尔斯顿站和林茨站两站比赛小威廉姆斯均没能进入八强：查尔斯顿站小威廉姆斯因左膝发炎在第三轮退赛，林茨站小威廉姆斯则是在第二轮被吉德科娃淘汰；因为处于术后康复期小威廉姆斯本赛季无缘澳网公开赛。2004年8月，为避免左膝面临长期伤病的风险，小威廉姆斯退出了雅典奥运会的网球比赛。

2005年赛季，虽然小威廉姆斯收获了个人第六个大满贯单打冠军，可是由于备受伤病困扰，小威廉姆斯自1998年以来世界排名首次跌出了前十；澳网公开赛小威廉姆斯在半决赛逃过三个赛点后以2-6、7-5、8-6战胜了莎拉波娃，然后在决赛中击败了达文波特夺冠；此前小威廉姆斯在2003年的澳网公开赛决赛中对阵克里斯特尔斯时也在逃过赛点后夺冠，因此小威廉姆斯成为了公开赛时代中第一位两次逃过赛点后夺得大满贯单打冠军的球员（杜邦在1942年的法网公开赛和1948年的美网公开赛同样也是在逃过赛点后夺冠）；在四站比赛中至少打进了八强：巴黎室内赛小威廉姆斯在1/4决赛开赛之前因病退赛、迪拜站小威廉姆斯因为右肩拉伤退出了与扬科维奇的半决赛、迈阿密站小威廉姆斯在1/4决赛中不敌大威、阿米莉亚岛站小威廉姆斯因左脚脚踝扭伤退出了与爱莉娅的1/4决赛；在五站比赛中小威廉姆斯没能入围八强：罗马站第二轮输给斯齐亚沃尼、温网第三轮输给克雷巴斯、多伦多站第三轮因左膝疼痛退赛、美网第四轮输给大威以及在北京站第四轮输给孙甜甜；从1998年以来本赛季是小威廉姆斯第一次没有获得参加年终总决赛的资格。

2006年，由于备受伤病困扰，小威廉姆斯年终排名跌至第95位。澳网女单第三轮比赛小威廉姆斯输给了汉图楚娃，之后由于左膝盖受伤退出了包括法网、温网在内的所有比赛；结束了为期半年的修养期后小威廉姆斯复出参加了夏季赛季的三站比赛：辛辛那提站小威廉姆斯在半决赛不敌兹沃娜列娃止步四强、洛杉矶站小威廉姆斯半决赛输给了扬科维奇、美网小威廉姆斯持外卡参赛最后在第四轮被毛瑞斯莫淘汰；整个赛季小威廉姆斯一共参加了四站比赛，是TOP100选手中参加比赛数最小的，大威也只参加了六站比赛排在倒数第二名。

2007年，小威廉姆斯第七年年终排名世界前十。澳网公开赛，世界排名81位的小威廉姆斯以非种子选手身份一路过关斩将战胜了六位种子选手直至最后夺冠，决赛中她以6-1、6-2击败了头号种子莎拉波娃。小威廉姆斯还夺得了迈阿密站的冠军，她在第四轮和决赛中先后战胜了世界排名第2的莎拉波娃和世界第一海宁，世界排名18位的小威廉姆斯成为了该赛会历史上在在同一站比赛中战胜TOP2选手中排名最低的球员（此前保持这一纪录的是格拉芙，她在1998年世界排名17时在费城站比赛中击败了TOP2选手）。莫斯科站决赛小威廉姆斯输给了德门蒂耶娃收获一个亚军。小威廉姆斯在六站比赛中打进了八强，分别是：霍巴特站、罗马站、法网（输给海宁）、温网（输给海宁）、美网（海宁）和斯图加特站。在三站比赛中没能入围八强：查尔斯顿站第二轮因腹股沟拉伤退赛、苏黎世站第一轮因右侧内收肌拉伤退赛、年终总决赛循环赛第一场因左膝受伤退赛。因为在温网公开赛上扭伤了左手大拇指，小威廉姆斯缺席了所有硬地热身赛。

2008年小威廉姆斯职业生涯中第八年世界排名前十，这一年所取得最好成绩是收获了个人第九个大满贯单打冠军并且重回世界第一的后座，年终排名第二。在春季赛季小威廉姆斯连赢17场之后收获了三个冠军：班加罗尔站比赛，小威廉姆斯以3号种子身份先是在半决赛中逃过一个赛点后以6-3、3-6、7-6（4）的比分战胜了大威，然后在决赛中击败了4号种子施耐德夺冠。迈阿密站小威廉姆斯以8号种子身份先后在1/4决赛、半决赛和决赛中战胜了头号种子海宁、3号种子库兹涅佐娃以及4号种子扬科维奇，这是小威廉姆斯在本站比赛中夺得第五个女单冠军，追平了由格拉芙保持的纪录。另外此次小威廉姆斯还以62 60的比分赢了当时世界排名第一的海宁，以如此悬殊之比分战胜世界第一这在网球历史上也堪称之最，此前只有在1999年的温网公开赛上多克奇以相同的比分击败了当时排名宁世界第一的辛吉斯。查尔斯顿站，小威廉姆斯以5号种子身份在半决赛和决赛中分别击败了2号种子莎拉波娃和9号种子兹沃娜列娃夺冠，这是小威廉姆斯职业生涯中第三个红土单打冠军，此前两个冠军分别是在2002年的罗马站和法网公开赛上夺得的。6月，在温网公开赛决赛中，小威廉姆斯因不敌7号种子大威再次收获一个亚军。在斯坦福站，头号种子小威廉姆斯在与资格赛选手沃兹尼亚克的半决赛中因左膝受伤而退赛止步四强。9月，在美网公开赛上，小威廉姆斯以一盘未失的战绩完成了夺冠，作为赛会的4号种子她在1/4决赛、半决赛和决赛中先后击败了7号种子大威、6号种子萨芬娜和2号种子扬科维奇，自进入公开赛时代以来小威廉姆斯是第六位获得超过九个大满贯单打冠军奖杯的女球员（此前实现此壮举的有科特、埃弗特、纳芙拉蒂洛娃、格拉芙和塞莱斯）。9月，小威廉姆斯时隔5年之后重返世界第一，创造了WTA历史上两次夺得世界第一间隔最长的纪录。该赛季小威廉姆斯跟大威搭档夺得了两个双打冠军：温网威廉姆斯姐妹在决赛中战胜了雷蒙德/斯托瑟组合，至此大小威廉姆斯已经收获了7个大满贯女双冠军、北京奥运会姐妹俩在决赛中击败了加里奎斯和巴斯奎尔，这是威廉姆斯姐妹继在悉尼奥运会夺得女双冠军后夺得的第二个奥运会双打冠军。小威廉姆斯在四站比赛中入围八强：澳网小威廉姆斯以7号种子身份在1/4决赛中输给了扬科维奇；柏林站以5号种子身份输给了13号种子、最终夺冠的萨芬娜，终止了17连胜的势头；罗马站5号种子小威廉姆斯因后背受伤在1/4决赛开赛前宣布退赛；北京奥运会4号种子小威廉姆斯在1/4决赛中输给了最后的冠军德门蒂耶娃。三站比赛小威廉姆斯没能打进八强：法网5号种子小威廉姆斯在第三轮输给了27号种子斯莱伯尼克；斯图加特站头号种子小威廉姆斯在首轮轮空后第二轮便输给了李娜（这是小威廉姆斯在重登世界第一宝座后参加的第一场比赛，不过很快她便被扬科维奇所取代）；11月的年终总决赛3号种子小威廉姆斯在小组循环赛前两场比赛中1胜1负，赢了2号种子萨芬娜但却输给了7号种子，最后成功夺冠的大威。

2009年，小威廉姆斯自2002年以来第二次年终排名第一。2009年赛季最突出的成绩是收获了个人第10个、第11个大满贯女单冠军以及年终总决赛女单冠军，并且小威廉姆斯在双打方面所取得的成绩也是自进入职业网坛以来最好的。在澳网公开赛女单决赛，小威廉姆斯战胜萨芬娜夺得了个人第4个澳网女单冠军；温网公开赛女单决赛，2号种子小威廉姆斯半决赛在决胜盘4-5落后的情况下最终以6-7（4）、7-5、8-6的比分淘汰了德门蒂耶娃，然后她又在决赛中击败了3号种子大威，收获第3个温网女单冠军；WTA年终总决赛，2号种子小威廉姆斯在循环赛中以三战全胜的战绩挺进了半决赛，这其中一场她在决胜盘5-6落后的情况下救回一个赛点后以5-7、6-4、7-6（4） 的比分击败了7号种子大威，然后她在半决赛和决赛中先后赢了4号种子沃兹尼亚奇和大威夺冠，赢得了第二个年终总决赛女单冠军。该赛季小威廉姆斯5次入围半决赛，分别是在悉尼站，头号种子小威廉姆斯不敌3号种子、最终夺得冠军的德门蒂耶娃；巴黎室内赛，头号种子小威廉姆斯在与3号种子德门蒂耶娃的比赛开始前因右膝盖受伤退出了比赛；迪拜站，头号种子小威廉姆斯决胜盘抢七惜败6号种子、最后夺冠的大威；多伦多站，2号种子小威廉姆斯输给了4号种子、最终成功夺冠的德娃；美网公开赛，2号种子小威廉姆斯被外卡选手、最后成功夺冠的克里斯特尔斯击败。两次入围八强，在法网公开赛，2号种子小威廉姆斯在决胜盘以5-7的比分不敌7号种子、最后的冠军库兹涅佐娃；斯坦福站赛，头号种子小威廉姆斯三盘不敌斯托瑟。在五站比赛中小威廉姆斯没能进入1/4决赛，这五站比赛分别是在马尔贝拉站头号种子小威廉姆斯打满三盘输给了扎科帕洛娃；罗马站小威廉姆斯首轮轮空，第二轮三盘不敌施奈德；马德里站小威廉姆斯在与斯齐亚沃尼的首轮比赛中因右膝盖受伤退出了比赛；辛辛那提站小威廉姆斯输给了巴莫尔第三轮出局；北京站2号种子小威廉姆斯决胜盘抢七惜败13号种子佩特洛娃。该赛季小威廉姆斯参加了6站双打比赛，夺得了4个冠军（均是与大威搭档），分别是澳网公开赛、温网公开赛、斯坦福站和美网公开赛。夺得了3个大满贯女双冠军后，小威廉姆斯的大满贯女双冠军数累积到了10个，而且都是与大威搭档所得。没能夺冠的两个赛事是法网公开赛激战三盘不敌马蒂克-桑兹和佩特洛娃；年终总决赛在半决赛输给了维维斯/马丁内兹-桑切斯组合。

2010年，小威廉姆斯参加了6站比赛，战绩为25胜4负。在接连因伤休赛后，其世界排名第一也在10月11日易主。2010年，小威廉姆斯职业生涯第六次年终排名世界前五（年终世界第四），并于6月7日登顶双打世界第一。该赛季小威廉姆斯收获了个人第12个和第13个大满贯女单冠军。在澳网女单决赛，小威廉姆斯作为头号种子6-4、3-6、6-2击败比利时名将海宁夺得冠军，收获了自己的第五座澳网女单冠军奖杯；温网女单决赛，小威廉姆斯6-3、6-2轻取首次杀入大满贯决赛的黑马兹沃娜列娃，拿下个人第四座温网女单冠军奖杯。同时小威廉姆斯与大威廉姆斯搭档分别在澳网和法网获得女双决赛冠军，收获了第11个和第12个大满贯女双冠军。除此之外，小威廉姆斯仅参加了其余四站比赛，悉尼站决赛负于德门蒂耶娃获得亚军；罗马站杀入半决赛，在第三盘4-5落后时挽救赛点，最终以4-6、6-3、7-6（5）负于扬科维奇；法网进入1/4决赛，第三盘4-5落后时挽救赛点，最终以6-2、6-7（2）、8-6输给斯托瑟。

2011年初，小威廉姆斯先后因为肺栓塞和腹部血肿而两次入院接受治疗。6月14日，伤退近一年的小威廉姆斯亮相伊斯特本公开赛。首轮对阵保加利亚选手皮隆科娃，小威廉姆斯鏖战三盘以1-6、6-3和6-4逆转皮隆科娃，惊险取得自己复出后首场比赛的胜利。但在次轮浪费发球胜赛局的机会被赛会头号种子兹沃娜列娃逆转淘汰，无缘八强。6月27日，温网第四轮，小威廉姆斯经过一番苦战，虽然挽救了四个赛点，但还是以3-6、6-7（6）不敌9号种子、法国人巴托丽，无缘八强。美网决赛，连丢两盘以2-6和3-6爆冷不敌9号种子澳大利亚猛女斯托瑟，无缘自己第四个美网女单冠军奖杯。该赛季小威廉姆斯年终世界排名为12名。

2012年1月，作为赛会的12号种子，小威廉姆斯在澳网中在战胜帕斯泽克、斯特里科娃、阿恩之后，以2-6和3-6不敌俄罗斯人马卡洛娃，未能晋级8强。在81分钟的比赛时间里，小威廉姆斯虽然轰出了9记ACE，但同时也出现了7次双误，虽然制胜分比对手多吃了8个，但无奈非受迫性失误比对手足足多了20个。频繁的失误最终让小威廉姆斯早早结束了的澳网征程。爆出了澳网的又一大冷门。4月，WTA顶级巡回赛家庭生活圈杯（查尔斯顿公开赛）结束了冠军争夺战。5号种子、本土名将小威廉姆斯延续着本站比赛以来的出色状态，在决赛上仅用时58分钟就以6-0/6-1横扫捷克黑马萨法洛娃，继2008年后再次问鼎这项赛事的冠军。而这场胜利，也为小威廉姆斯带来了职业生涯第40个冠军头衔，同时小威廉姆斯继续保持着对萨法洛娃的五次全胜。5月11日，2012年度WTA皇冠赛马德里公开赛展开女单1/4决赛争夺。赛会九号种子、美国名将小威廉姆斯延续火热状态，直落两盘以6-1/6-3击败二号种子莎拉波娃，顺利晋级赛事四强；5月13日，在马德里公开赛决赛中，小威廉姆斯以总比分2-0直落两盘击败白俄罗斯选手阿扎伦卡获得冠军。5月29日，法国网球公开赛首轮赛事中，5号种子小威廉姆斯以大比分1-2遭遇本土老将拉扎诺逆转，这是小威廉姆斯职业生涯首次在大满贯首轮出局。7月，温网女单决赛，小威廉姆斯在战胜A-拉德万斯卡后，第五次在温布尔顿封后，同时将自己的大满贯单打冠军数量提升至14个，在此期间，小威廉姆斯接连战胜科维托娃、阿扎伦卡和A-拉德万斯卡，宣告女皇在新一代球手的竞争中仍具有强大的竞争力。8月4日，2012年伦敦奥运会网球女单决赛落下战幕。面对俄罗斯美少女莎拉波娃，小威廉姆斯凭借势大力沉的发球，直落两盘，以6-0/6-1的绝对优势横扫俄罗斯美女莎拉波娃，完成了个人的“金满贯”伟业。8月5日，在女双决赛中，卫冕冠军威廉姆斯姐妹以6-4/6-4力克捷克组合赫拉瓦科娃/赫拉德卡，摘下两姐妹生涯第三面奥运会女双金牌。而凭借今天的胜利，小威廉姆斯也成为当年奥运会上的双金王。小威廉姆斯曾与姐姐大威包揽过四大满贯女双桂冠和奥运会女双金牌。在伦敦拿下这枚金牌后，她在单双打两项上创造“金满贯”成就，前无古人。美国网球公开赛，赛会亚军小威廉姆斯状态出色，前几轮都没有遇到大的挑战，在半决赛中6-1、6-2横扫意大利姑娘埃拉尼，从而闯入决赛。至此六场比赛不失一盘，仅丢19局，昂首闯入决赛。她在决赛的对手是头号种子阿扎伦卡，后者在半决赛中逆转06年赛会冠军莎拉波娃，首次闯入美网决赛。9月9日，美网赛事结束最后的女单决赛较量。美网名将小威廉姆斯克服失误影响，化解阿扎伦卡的发球胜赛局后，以6-2/2-6/7-5力克头号种子，第4次在法拉盛封后的同时，捧起个人第15座大满贯冠军奖杯。10月28日，2012WTA年终总决赛结束最后的女单决赛较量，横扫温网、美网以及奥运会的美国名将小威廉姆斯发挥稳定，以6-4、6-3连续第九次击败在法网完成全满贯的莎拉波娃，继2009年后第三次赢得总决赛冠军。该赛季小威廉姆斯年终世界排名第3位。

2013年1月，小威廉姆斯在年初状态喜人，勇夺布里斯班冠军，但在1月23日的澳网女单8强赛中，3号种子小威廉姆斯因腰部扭伤，最终以1-2(6-3/5-7/4-6)惨遭19岁同胞斯蒂文斯逆转，无缘半决赛，自上赛季开始的20连胜就此终止。2月，31岁4个月24天的小威廉姆斯将成为WTA自1975年引入电脑排名系统之后最年长的世界第一。2013年的前三个月，小威廉姆斯的状态还曾受到多方的质疑，有观点认为相比上个赛季，她的状态显得有些配不上世界第一的宝座，小威廉姆斯曾在澳网止步八强，多哈赛的决赛中输给阿扎伦卡，让人对于她的状态感到几分担心。但是从迈阿密开始，小威廉姆斯重新开足了马力，在迈阿密她连胜6场，击败了李娜和莎拉波娃等好手；进入泥地赛季之后，她在查尔斯顿连胜5场轻松夺冠；而在马德里赛连胜6场成功卫冕之前，她还在联合会杯赛中赢得了两场单打胜利。罗马站女单决赛，头号种子小威廉姆斯迎来职业生涯第700场单打比赛。最终她顶住反扑以6-1/6-3完胜阿扎伦卡，继2002年之后时隔11年再次在罗马夺冠，同时小威廉姆斯的连胜纪录也扩大到了24场。连夺迈阿密，查尔斯顿，马德里和罗马四项赛事冠军。6月8日，法网公开赛女单决赛，小威廉姆斯直落两盘以6-4、6-4击败莎拉波娃，取得对阵莎娃的13连胜，将赛季连胜纪录扩大至31场，继2002年后再次赢得法网冠军，同时也是其生涯第16座大满贯女单冠军。6月30日，温网第三轮，小威廉姆斯以6-2、6-0战胜伊达公子，取得第34场巡回赛胜利，同时也是个人温网第70胜和生涯第600胜。7月1日，温网1/8决赛，以2-6、6-1、4-6负于23号种子利斯基，34连胜遭终结。9月9日，2013美网女单决赛，小威廉姆斯以7-5、6-7、6-1战胜阿扎伦卡，再度加冕美网女单冠军。10月28日，WTA年终总决赛进入最后一天的角逐，中国金花李娜与世界第一小威廉姆斯争夺女单冠军。先赢一盘的李娜没能扼杀小威廉姆斯的反击，决胜盘里接连双误的中国金花最终以6-2，3-6，0-6的比分落败。小威廉姆斯直落9局拿到了自己对李娜的连续第9场胜利，美国黑珍珠成功卫冕。2013年赛季，小威廉姆斯获得了78胜11冠，在与世界排名前十位选手的20次交手中，她只输掉了2场比赛（均不敌阿扎伦卡），而在与李娜的10次历史交手记录上，李娜仅在2008年斯图加特站战胜小威廉姆斯，2013年WTA年终总决赛后，小威廉姆斯在对李娜的胜绩上又加上一场。接连获胜也让本赛季小威廉姆斯获得的总奖金数超过千万，算上总决赛夺冠后获得214万美金，小威廉姆斯的赛季总奖金超过1200万美金。而在历史上包括男运动员在内，只有24名运动员获得过年度奖金超千万美金。

2014年1月，小威廉姆斯在布里斯班赛赢得本季第一座单打冠军，卫冕成功。澳网开打小威廉姆斯一如外界看好，一路挺进16强，但在16强却以6-4、3-6、3-6，输给塞尔维亚的伊万诺维奇，比前一年止步8强退步，无缘寻求第六座澳网冠军。与维纳斯·威廉姆斯参加女双赛事，小威廉姆斯在单打晋入16强后，因大威左腿受伤，退出女双竞争。2月27日，在阿联酉迪拜迪拜举行的WTA超五系列赛——迪拜免税网球冠军赛，在半决赛以4-6，4-6的比分输给了法国好手科内特。3月30日，在美国迈阿密举行的WTA皇冠赛——索尼网球公开赛女子单打决赛中，以7-5，6-1的比分击败李娜，成功卫冕，并且对李娜获得十连胜。获得了在迈阿密的第七个冠军头衔。5月9日，因为左大腿的伤势退出了马德里公开赛，她在1/4决赛中的对手科维托娃自动晋级四强。5月18日，在意大利罗马举行的WTA超五系列赛—意大利劳动银行杯公开赛女子单打决赛中，以6-3，6-0击败本地名将埃拉尼，成功卫冕，并且获得了第60个女子单打冠军头衔。5月28日，本届法网的冷门已经大有止不住的趋势，继澳网男女单冠军瓦林卡和李娜在首轮比赛双双被淘汰之后，女单卫冕冠军小威廉姆斯又以两个2比6的悬殊比分输给了西班牙非种子选手穆古拉扎，爆冷无缘第三轮，这也是小威廉姆斯在大满贯的最差输球纪录。2014年温布尔登网球锦标赛正赛展开女单第三轮较量。美国名将小威廉姆斯鏖战三盘以6-1、3-6和4-6惨遭法国名将科内特逆转，爆冷无缘16强。这是小威廉姆斯从2005年以来首次未能闯入温网16强，也是温网开赛以来的最大冷门。9月8日，2014年美国网球公开赛进入倒数第二个比赛日的争夺。在女单决赛的较量中，头号种子、卫冕冠军威廉姆斯迎来了2009年赛会亚军、场外交情深厚的沃兹尼亚奇的挑战。经过首盘开局阶段的慢热后，小威廉姆斯最终以两个6-3完胜，实现了美网三连冠；并且也是第六个美网冠军。这是小威廉姆斯生涯第18个大满贯冠军，她也追平埃夫特和纳芙拉蒂洛娃，在大满贯冠军数上并列史上第四，公开赛年代第二。10月3日，小威廉姆斯紧急召开新闻发布会，宣布因左膝受伤退赛，斯托瑟不战而胜晋级中网女单四强。在半决赛中，她的对手将是科维托娃和文奇之间的胜者。12月18日，国际网联公布了2014年ITF年度冠军得主，小威廉姆斯第5次获女子冠军。

2015年1月31日，澳大利亚网球公开赛，小威廉姆斯6-3/7-6（5）取得对莎娃的第16场连胜，时隔五年再次在墨尔本公园问鼎，六度澳网封后，夺大满贯第19冠。4月2日，迈阿密赛女单1/4决赛，小威廉姆斯以7-6（4）/1-6/6-3的比分战胜利斯基，收获职业生涯第700胜。6月6日，法网决赛，小威廉姆斯以6-3、62-7、6-2战胜13号种子萨法洛娃，夺得职业生涯第三个法网冠军。小威廉姆斯成为史上第三位大满贯单打冠军超过20个的网球选手。7月11日，温布尔登网球锦标赛，小威廉姆斯两个6-4击败西班牙新秀穆古鲁扎，第6次赢得草地大满贯冠军的同时斩获了个人第21个大满贯单打冠军。自美网开始小威廉姆斯连续28场大满贯不败，连续拿下最近4个大满贯女单冠军，继2002法网至2003澳网后再度创造她同时打破了纳芙拉蒂洛娃保持的公开赛时期以来最年长大满贯单打冠军纪录。7月16日，2015年ESPY体育颁奖典礼于美国洛杉矶举行。小威廉姆斯获得最佳女网球运动员奖，这是小威廉姆斯第7次获此殊荣。9月12日，小威廉姆斯爆冷负于文奇止步美网女单半决赛，无缘职业生涯年度全满贯，无缘美网4连冠，美网26连胜被终结，但其职业生涯总奖金来到7408.34万美元，超越纳达尔仅次于费德勒和德约科维奇排在历史第三位。

2016年1月，澳网女单决赛，小威廉姆斯爆冷以总比分1-2不敌7号种子科贝尔，第七次征战该项赛事决赛，小威廉姆斯首次输球。此外，小威廉姆斯无缘追平格拉芙的22个大满贯冠军纪录。小威廉姆斯各项赛事决赛15连胜纪录告破，大满贯决赛8连胜也被终结。7月，温网女单决赛，小威廉姆斯2-0复仇科贝尔，第7次夺得温网女单冠军，同时追平了格拉芙22个大满贯的世界纪录。8月10日，2016年里约奥运会网球赛展开了女单第三轮的较量，小威廉姆斯面对面对乌克兰新星斯维托丽娜时发挥不佳，4-6/3-6生涯首次不敌这位新星，无缘八强。9月4日，美网第三轮，小威廉姆斯以6-2、6-1击败瑞典球员拉尔森，收获第307场大满贯女单胜利，正式超越了纳芙拉蒂诺娃的306胜，成为女子网坛大满贯赛胜场数最多的球员。

2017年1月，小威廉姆斯以2号种子身份出战澳网，先后击败本西奇、萨法洛娃、孔塔和卢西奇等人，职业生涯第八次杀进澳网女单决赛，决赛又以6-4、6-4击败13号种子大威，取得对对手的3连胜，赢得自己第7个澳网女单冠军、第23个大满贯冠军奖杯，并正式超越格拉芙的22座大满贯纪录，成为公开赛年代第一人，世界排名也重返第一。

2018年1月5日，威廉姆斯宣布退出澳大利亚网球公开赛。3月22日，迈阿密公开赛女单首轮，小威廉姆斯面对日本少女大阪直美，以3-6/2-6惨遭对手横扫无缘晋级。7月15日，2018年温布尔登网球锦标赛展开了女单决赛的争夺，7届赛会冠军小威廉姆斯3-6/3-6不敌前世界第一科贝尔，无缘个人第24个大满贯。9月9日，2018年美国网球公开赛女单决赛，小威廉姆斯整场比赛不在状态，一度因威胁主裁被直接罚掉一局，最终2-6/4-6遭大坂直美横扫，获得亚军，冲击24冠再次失败。

2019年7月13日，温布尔登网球锦标赛女单决赛，7届赛会冠军小威廉姆斯2-6/2-6不敌世界第一哈勒普，再次冲击24冠失败。9月7日，在美国网球公开赛女单决赛中以0比2输给加拿大选手比昂卡·安德莱斯库获得亚军。

2020年1月12日，在奥克兰公开赛女单决赛较量中，小威廉姆斯以6-3、6-4横扫同胞佩古拉，打破了三年冠军荒，夺得生涯第73冠，这也是她职业生涯第二座国际巡回赛级别的冠军。8月14日，在美国列克星敦网球公开赛1/4决赛中，小威廉姆斯以6-1、4-6、6-75不敌世界排名第116位的同胞罗杰斯，无缘四强。9月11日，在2020年美国网球公开赛女单半决赛的对决中，小威廉姆斯6-1、3-6、3-6不敌白俄罗斯名将阿扎伦卡，无缘决赛。

2021年6月7日，在法国网球公开赛女单第四轮比赛中，小威廉姆斯以3-6、5-7连输两盘不敌莱巴金娜，无缘八强。6月27日，小威廉姆斯宣布缺席东京奥运会。6月30日，在温网女单首轮比赛中，小威廉姆斯仅打6局半，比赛战至3平时因伤退赛。自温网首轮遭遇右腿腿筋伤势后，小威廉姆斯便缺席包括美网在内的巡回赛，提前结束2021赛季。

2022年，为温网参赛做准备，小威廉姆斯选择在伊斯特本站参加双打比赛。6月22日，WTA500伊斯特本站女双首轮，小威廉姆斯时隔一年后重返赛场，持外卡参赛的小威廉姆斯/贾巴尔在抢十挽救一个赛点，最终以2-6、6-3、13-11惊险逆转布兹科娃/托莫。6月29日，在温布尔登网球锦标赛女单首轮中，持外卡参赛的小威廉姆斯以5-7、6-1、67-7不敌法国球员哈莫尼·谭，连续两年止步于温网女单首轮，职业生涯80次出战大满贯单打正赛第三次一轮游。

2022年9月1日，美网女单第二轮，小威廉姆斯以7-64、2-6、6-2击败2号种子阿奈特·康塔维特，21次出战美网全部都成功（至少）晋级女单32强。9月3日，美网女单第三轮，小威廉姆斯在挽救5个赛点历经近3小时4分钟的三盘鏖战过后，最终以5-7、7-64、1-6不敌艾拉·汤姆贾诺维奇，就此结束个人的第21次美网、也是她的第81次大满贯之旅，也结束了个人职业网球生涯。

小威廉姆斯的父亲是理查德·威廉姆斯，母亲是欧拉塞恩·普莱斯。家里还有四个姐姐，分别是Lyndrea、Isha、Yetunde和Venus。其中，Venus（维纳斯·威廉姆斯）同样是也是网球运动员。

2016年12月30日，小威廉姆斯宣布订婚，男方是社交网站Reddit的联合创始人阿里克西斯·奥哈尼安。

2017年9月1日，小威廉姆斯产下一女，取名为亚丽克西斯·奥林匹亚（Alexis Olympia Ohanian），重6磅14盎司（约6斤2两）。

2023年8月，小威廉姆斯顺利产下第二胎，也是女儿，取名Adira River Ohanian。

2017年8月，美国《福布斯》杂志公布“2017年度收入最高女运动员排行榜”，威廉姆斯以2700万美元排名第一。

2019年度女运动员收入榜排名第一。

2022年12月，福布斯发布2022年全球收入最高的女运动员排行榜，塞雷娜-威廉姆斯以4130万美元位列第二。

包含ITF、WTA和比利·简·金杯赛事。职业生涯胜负纪录858胜156负，公开赛年代位列第四，获胜场次仅位列纳芙拉蒂诺娃 （1442场），埃弗特 （1309场）以及格拉芙 （902场）之后。

（1）大满贯单打赛场历年战绩

职业生涯取得368场大满贯比赛胜利：历史最佳。职业生涯夺得23个大满贯冠军 （决赛胜负纪录23-10）：澳网七次夺冠（2003、2005、2007、2009-10、2015、2017）, 法网三次夺冠 （2002、2013、2015）, 温网七次夺冠 （2002-03、2009-10、2012、2015-16）, 美网六次夺冠 （1999、2002、2008、2012-14）。

（2）大满贯女单决赛战绩

（3）大满贯女双冠军

职业生涯取得14 个大满贯双打冠军：澳网四次 （2001、2003、2009-10）， 法网两次 （1999、2010），温网六次 （2000、2002、2008-09、2012、2016），美网2次 （1999、2009）；全部与姐姐大威廉姆斯搭档夺冠。

职业生涯取得73项单打冠军 （决赛胜负纪录73胜25负）：历史排名第四；连续11年每年（2007-17）均有至少一项单打冠军；7个赛季位居冠军数排行榜首或并列第一，冠军足迹涉及26站比赛。

注：以上所有数据统计截至2022年9月3日

小威廉姆斯在赛场外涉足商业领域，包括创业、投资等。2014年与摩根大通前资产经理艾莉森·拉帕波特创立风险投资公司Serena Ventures；2018年创立自己的服装品牌S by Serena；2019年与耐克合作开设Serena Williams Design Crew学徒计划，携手10位学徒设计一系列鞋类和服装。此外，小威廉姆斯是NFL迈阿密海豚队和NWSL天使城俱乐部的部分所有者。同时，小威廉姆斯身兼多职，在美国二手电商平台Poshmark董事会任职，在线上调查网站SurveyMonkey的母公司Momentive担任董事，以及在NFT公司Sorare担任董事会顾问。

2008年11月，小威廉姆斯在肯尼亚内罗毕东南边的东方区建立一所以自己名字命名的学校，并在这里开始她的慈善工作。2010年2月，小威廉姆斯再赴肯尼亚，在该国最大的贫民窟基贝拉贫民窟建立第二所学校。2011年，小威廉姆斯被联合国儿童基金会任命为国际亲善大使。

小威廉姆斯曾参与2002年盐湖城冬奥会、2012年伦敦奥运会、2024年巴黎奥运会火炬传递。

小威廉姆斯将女子网球带到一个新时代，从此前底线相持防守型打法，进入到凭借力量强攻时代，开始趋近于男子化的打法，小威廉姆斯自己也曾经表现能够击败TOP200以外的任何男子选手，在小威廉姆斯绝对的力量面前，女子网球传统的技术荡然无存，几乎都难以抵抗到三板以上。

小威廉姆斯拥有历史顶级的发球质量，不仅速度快力量足，并且角度刁钻一发成功率极高，巅峰时期的发球几乎没有遭遇对手，时速超过200公里/小时的发球不逊色任何男子选手，2012年温网更是完成103记ACE球，小威廉姆斯发球是女子网球中最无解的存在。作为一名底线型选手，小威廉姆斯拥有底线超强的正反拍攻击实力，特别随后其正手击球被认为是女子网球历史最强力的正拍。伴随着力量上的巨大优势，小威廉姆斯比赛中往往都是咄咄逼人的压迫性打法，往往能够在气势上将对手完全碾压，此外小威廉姆斯拥有者最出色的回击球能力，迎着对手进攻以绝对的力量进行反攻，成为其巅峰时期最为致命的武器。（搜狐体育 评）

小威廉姆斯拥有无与伦比的坚定意志和追求卓越的决心，是网球运动历史上最伟大的冠军之一，在全世界范围内收获球迷无数。她的遗产会激励未来数代人，年轻的一代以她在赛场内外所做出的成就为目标而努力奋斗。（ WTA主席兼首席执行官史蒂夫·西蒙 评）

小威廉姆斯给网球这项运动带来灵感，给孩子们和所有人带来灵感。她的风格、文化、活力和一切都与她融为一体。（保加利亚运动员格里戈尔·迪米特洛夫 评）

小威廉姆斯是一位了不起的冠军，激励世界各地的男运动员和女运动员。当看到她以及她在场上和场下所传递的一切时，毫无疑问，她是有史以来最伟大的运动员之一，不仅仅是网球运动员。（塞尔维亚网球运动员诺瓦克·德约科维奇 评）

小威廉姆斯是体育史上最重要的运动员之一。从网球的角度来看，她离开是一个巨大的损失。她所取得的一切都是她应得，她在这么长的时间里付出足够的努力，以坚定的决心、奉献精神和自律精神。她是一个传奇。（西班牙网球运动员拉斐尔·纳达尔 评）

从1995年10月第一次踏上巡回赛的球场开始，小威廉姆斯的出现就为女子职业网坛定下一个新基调：不再有绝对的技术流，力量才是大家在球场上施展“魔法”的源泉。同时，她自己在逐渐成长、逐渐被世界看见的同时，也被更多年轻的、怀揣着梦想的女孩们所看见、所仰慕。这就是塞蕾娜·威廉姆斯，以改变开始，以启迪结束。（澎湃新闻 评）

小威廉姆斯独到的优势是她的看家法宝：力量条件好，进攻意识好，所以比赛中一般都是她压制别人；正反手技术均衡，正手暴力，反拍的制胜一拍让她不会被针对；战术素养好，由守转攻，持续压迫能力强。自2011年伤愈归来后，小威廉姆斯改变她的打法。在她的比赛中，她已不再一味地强势进攻，更多地出现上旋，小球，安全过度球，这让她的比赛更加保险，拿下的几率更大。随着年龄的增长，越来越多落后的情况开始出现在她的比赛中，但却又被她一步一步扳回来。这么多年的王者之位，让她对自己充满信心：能击败她的只有自己，有这种强大的信念支撑，让她在比赛中无比自信，最多地就是体现在关键分的把握上，心理犯怵的总是对手。（上观新闻 评）