地处云南省近缅甸边界被称作“马蹄窝”的小镇上，赶马汉董义和从小失去了爹娘，十五岁就孤身闯夷方（缅甸），曾被陷害差点送命，幸被十八妹救回并在她的帮助下逃走，果果误认为他将玉矿偷走回老家了，想亲手杀死他，当她终于明白真相，带着父亲出售玉矿的全部所得，和他一同回马蹄窝，董义和将这些钱财全部换成了三十匹马，组建起一支马队，从此开始了他为之奋斗一生的跑马帮的生涯。

在马蹄窝，董家和尹家存在着势不两立的家族矛盾，董义和的归来成为了这两个家庭势力之争的焦点，为缓和矛盾，尹家将女儿嫁给董义和，尹家贤深明大义极有心计，说服大字不识的董义和在契约上签字，将家中一切财务交于她管理，董义和爽快答应。果果在黑姑（一直暗恋董义和）的劝告下接受了事实成了董家二太太。不久，尹家贤为董家生下二子，小转转是董义和的生死弟兄，一直喜欢果果，发誓一辈子不再找其他女人，果果误认为董义和买的泰国姑娘是他娶的三太太，气极之际不慎弄倒了蜡烛，惹起大火，果果与傣国姑娘，尹家贤葬身火海。董义和多年奋斗积累起来的家产化为灰烬。尹家兴赶来，没收他在镇上开设的商号。原来当年尹家贤让他签下的字据竟然是尹家贤死后，董义和所有财产归尹家所有。黑姑鼓励董义和坚强地生活下去。董义和被黑姑的真情感动，第三次娶亲，大儿子学智在尹家兴的教唆下，误以为母亲是被董义和害死的，暗暗发誓要在生意上搞垮他，父子俩就此展开了一场更加残酷的商战。为了化解他们父子间的仇恨，黑姑竭尽全力，最后她用自己的生命，换来了他们的和解，这时候，董义和才真正感受到了人间最无私、最美好的感情，他把黑姑的遗体放在马驮上，他要陪着她，最后走一次马帮路。