1847年，格莱斯顿当选为牛津大学的议员，但是没有参加约翰·罗素的辉格党内阁（1846年—1852年）。他虽然表面上仍是一个托利党党员，在思想上却发生了巨大的变化。

1850年冬到1851年春，格莱斯顿旅游意大利，探访两西西里王国首都那不勒斯的监狱。在那里，他看到“炮弹国王”费迪南多二世残酷迫害1848—1849年民族解放斗争志士的野蛮行为，认为这一罪行违背了正义与公道，是对欧洲文明的污辱。回国后，发表《就那不勒斯政府迫害国事犯一事致阿伯丁伯爵（指第四代阿伯丁伯爵乔治·汉密尔顿·戈登）的两封信》，揭露和斥责那不勒斯政府虐待政治犯的暴行，因而在国内博得了好评，人们称他为“人民的威廉”。

1852年，第十四代德比伯爵爱德华·史密斯-斯坦利和本杰明·迪斯雷利的托利党政府提出一个有利于大地主的财政预算方案，引起了资产阶级激进派的强烈反对，导致了一场激烈的辩论。在这场辩论中，格莱斯顿站在政府的反对派一边，把迪斯雷里的财政预算方案批驳得体无完肤。迪斯雷里政府因之倒台。这一行动清楚地向资产阶级激进派表示，他与托利党的距离越来越远了。

1853年，格莱斯顿进入阿伯丁伯爵乔治·汉密尔顿·戈登内阁，任财政大臣。

1859年，格莱斯顿同一批主张自由贸易的托利党人脱党加入了由辉格党演变而来的自由党，正式与托利党决裂。格莱斯顿在帕麦斯顿内阁中任财政大臣，力主英国参加克里米亚战争。

自19世纪50年代到1874年期间，除了几段很短的时间以外，格莱斯顿一直任政府的财政大臣。他顺应了当时的历史发展潮流，竭力维护工业资本利益。在托利党反对派的重重阻力中，格莱斯顿力排万难，为资产阶级制定自由贸易预算方案，取消保护关税制度，同法国、比利时、意大利和奥地利等国签订通商条约，使英国资产阶级能够以实力工业成功地击败了整个世界市场上的竞争者，夺取了世界工业霸权。资产阶级自由贸易派深深地感到，格莱斯顿是自己利益最强有力的表达者。

1867年，自由党两巨头之一的帕麦斯顿病死，另一领袖罗素声明退出政治舞台隐居，于是格莱斯顿在一片欢呼声中被拥立该党的领袖。

1868年至1874年，格莱斯顿第一次领导自由党组织政府，进行了各项改革。针对英国的一切学校控制在教会手中和大部分学龄儿童得不到任何识字教育的情况，他在1870年实行国民教育改革，举办政府资助的非宗教的初等学校，为支持工业家在国际市场上的竞争而提高工人的文化水平。同年实行文官制度改革 ，建立一个既能提高行政效率又要节约开支的廉价政府，以利于把更多的资金用来发展经济。1871年至1872年，他又通过陆军大臣爱德华·卡德威尔主导的陆军改革，取消捐官，推行短期兵役制，创设监督地方自治机关活动的内政部等措施来加强军事官僚机器，使英国在建立欧洲大陆型的集权官僚制道路上迈出了很重要的一步。

格莱斯顿在首任内阁中，通过一系列政治改革，最后完成了自19世纪以来资产阶级对国家政治上层建筑的改造，使之成为资产阶级统治人民的得心应手的工具。这一时期，正是他统治的黄金时代，为此，英国政府被欧洲各国统治者奉为典范。为了拉拢居民中的小资产阶级和工人阶级中的上层，他在1871年颁布职工会合法化的法令，1872年实行不记名投票选举。但是，1871年颁布禁止工人在罢工时设置纠察队的法令后，很多罢工的领导者被捕，甚至有7个妇女，因为看到罢工破坏者的时候，用手指指了他们一下，喊了一声“啊！”就被资产阶级司法机关判处徒刑。这些事件大大损害了格莱斯顿政府在工人中的声誉。

1874年大选中，自由党政府在国内的威望下降到最低点，被称为“人民的威廉”的格莱斯顿在人们的心目中已一钱不值了。原来支持他的自由贸易派资产阶级，在欧洲严重的经济危机袭击下，要求加强殖民掠夺。迪斯雷里根据资产阶级这一需要，提出“帝国主义”口号，把托利党改造成为能够满足贵族地主、工业资本家、金融资本家扩张野心的保守党。因此，格莱斯顿在这次选举中被迪斯雷里的保守党击败了。

1876年4月，在巴尔干发生了保加利亚反抗奥斯曼帝国统治的民族起义。土耳其政府使用极其残暴的手段镇压起义，遭到全欧洲民主人士的谴责。但是，迪斯雷里保守党政府却千方百计地掩盖其罪行。格莱斯顿认为这是他反对政府的好机会，便把自己打扮成弱小民族的热心保护人，利用群众大会、示威游行或国会演说等一切机会，指责土耳其统治者的暴行和迪斯雷里的反动政策，因而获得了“巴尔干斯拉夫之友”的声誉。

1876年以后，迪斯雷里政府因为发动殖民战争而出现财政赤字，不得不提高所得税，失去了资产阶级的支持。这又给格莱斯顿以可乘之机。1880年大选中，他作为中罗狄安候选人，旅游全国各地，到处演说,反对迪斯雷里的侵略政策，赢得了人们的信任，被看作是英国民主主义的首领。大选将要来临的前夕，他向选民提出“你赞助还是谴责迪斯雷里的国外政策”这样一个蛊惑性的问题，使自由党在竞选中赢得了不少选票。由于格莱斯顿把自己装扮成反对迪斯雷里政府侵略政策的“英雄”，大选结果，自由党以压倒多数战胜了保守党，他再度组织政府。

格莱斯顿就职后，全部继承迪斯雷里的侵略政策。但他的外交本不擅长，不久就把形势搞的一团糟。1880年，他结束英阿战争，宣布阿富汗为英国保护国；1882年拒绝接受维多利亚女王授予伯爵爵位。同年，他出尔反尔发动英埃战争，派加尼特·约瑟夫·沃尔斯利率领英军强占埃及，1884年，格莱斯顿进行第三次议会改革。在南非进行英布战争。英国军队在马朱巴山被布尔人击溃之后，他才不得不承认布尔人共和国的独立。1885年解救在喀土穆的查理·乔治·戈登将军失败，使他遭到维多利亚女王的斥责。

格莱斯顿对外侵略的失败，被具有帝国主义情绪的资产阶级看作是英格兰的奇耻大辱，讥讽他是“一个坐在马朱巴山和喀土穆侮辱下的怯懦的小英格兰人”，格莱斯顿二任内阁已不象首次政府那样赫赫有功，他在资产阶级心目中的伟大形象日益消失了。

1886年，格莱斯顿第三次组阁时，一直关注爱尔兰问题，曾说：“我的任务是绥靖爱尔兰”。此后，他把解决爱尔兰问题越来越看成是自己政治生活中的一个重要任务。一方面要无情地镇压爱尔兰人民争取独立的斗争，另方面实行温和改革，以缓和革命。

爱尔兰力量

在1868年大选期间，为了争取选票，格莱斯顿曾为爱尔兰的芬尼亚运动公社社员起义进行辩护，批评保守党镇压爱尔兰人的政策，并向选民保证要解决爱尔兰问题。他上台以后，1869年的夏天和秋天，在爱尔兰广泛展开了争取赦免被囚禁的芬尼亚社社员的运动，要求英国政府释放爱尔兰的革命者。格莱斯顿蛮横地拒绝了爱尔兰人对大赦的要求，充分暴露了他，在镇压爱尔兰民族解放运动方面和迪斯雷里的保守党是一丘之貉。

19世纪70年代末，爱尔兰又掀起了新的民族解放斗争的浪潮，旧日因参加芬尼亚社而被捕的达维特，从流放地回到爱尔兰，组织“土地同盟”，发动农民进行抵制斗争。与此同时，以巴涅尔为首的爱尔兰自治党也展开温和的自治运动。面对爱尔兰的解放运动，格莱斯顿实行软硬兼施的策略，一方面颁布高压法，逮捕巴涅尔和达维特等1000多名“土地同盟”盟员；另一方面颁布“土地条例”，缓和农民的对抗情绪。后来又与狱中的巴涅尔谈判，以制止农民的“恐怖行为”为条件，释放了巴涅尔和土地同盟的领袖。当爱尔兰小资产阶级恐怖分子刺杀爱尔兰事务大臣卡温狄士及其助手波尔克时，他就利用这次恐怖行为，颁布为期三年的《防止罪行法》，大批逮捕爱尔兰人，以达到他镇压“土地同盟”运动的目的。

格莱斯顿在二任内阁中对爱尔兰采取的这种时而镇压时而安抚的政策，不仅没有平息爱尔兰的民族解放运动，反而导致了自己的垮台。1885年6月，在英国议会里讨论预算问题时，巴涅尔和爱尔兰议员们联合保守党一起投票，推翻了格莱斯顿第二届政府。

自治案难产

巴涅尔的行动使格莱斯顿看到，爱尔兰自治党在议会中是一支能够推翻任何一个政府的举足轻重的力量。只有允许爱尔兰享有有限的自治权，才能保持大不列颠帝国对它的统治，并以自治法案作为与保守党进行政治斗争的手段。因此，在他生命的最后十余年中，致力于争取实现《爱尔兰自治法案》的斗争。1886年，格莱斯顿第三次组阁，于4月8日提出第一个自治法案。根据这个法案，爱尔兰可以有自己的议会和内阁，但外交、军事、关税仍掌握在不列颠内阁手中。法案提出后，他在下院发表了极为动听的演说，呼吁各方同意这一法案。不料遭到自由党内部以约瑟夫·张伯伦为首的具有帝国主义情绪的自由党合并派的反对。1886年6月，他们和保守党一致投票反对自治法案，格莱斯顿政权只维持了几个月就倒台了。

1892年，83岁的格莱斯顿第四次组织政府，于1893年2月13日提出第二个《爱尔兰自治法案》。从当时下院的力量对比来看，自治法案是很难被通过的。由于他力排众议，经过长时期辩论后，法案于9月1日以301票对267票的微弱多数通过。当这个难产儿被送交上院时，上院的议员经过四天的辩论，以419票对41票的悬殊票数予以否决。这时，格莱斯顿清楚地看到自己在政坛上已经日暮途穷，再也没有能力控制议会了。此外他还反对大量增加海军经费，最后一次演说，就向维多利亚女王呈递辞职书，退出了政治舞台。

19世纪70年代以后，英国资产阶级在丧失工业垄断地位和国内垄断组织不断出现的情况下，越来越把殖民地看成是不列颠帝国存在的生命线。他们害怕爱尔兰自治将会在别的殖民地中引起连锁反应，导致英帝国的瓦解。资产阶级坚决反对自治方案。因此，格莱斯顿在爱尔兰问题上遭到失败是必然的。但他并不甘心于自己的失败，曾不止一次地说：“我以我所经过的半个世纪为满意”，“我并不羡慕我的继任者”。最后，这位曾经显赫一时的资产阶级政治家，终究不能适应垄断资产阶级的需要，抱着终身的遗憾，于1898年5月19日离开了人世，享年88岁。

格莱斯顿去世后，英国政府为其举行了国葬仪式，将其葬于威斯敏斯特教堂墓地。

英国评论家、历史家托马斯·卡莱尔曾这样评价格莱斯顿：“一个思想丰富、口若悬河、显然是有才华的人，却无可挽回地成了下院的材料。”他认为，格莱斯顿是“这个时代大量歪道理的代表者”。

与格莱斯顿共事的英国自由党领袖威廉·哈考特认为：“格莱斯顿和迪齐（迪斯雷利）在愚笨和鲁莽上可以说是一个赛过一个，……我分不清哪一位洋相出得最大。”

“第四党”首领伦道夫·丘吉尔曾根据格莱斯顿的伐木爱好讽刺道：“为了消遣，他选择了伐木，我们可以有益地指出，他的消遣象他的政策一样，始终是具有破坏性的。为了格莱斯顿先生能出一身汗，森林就受苦不已。”

英国自由党政治家、传记作家约翰·莫莱在其三卷本巨著《威廉·爱德华·格莱斯顿传》的创作中，将格莱斯顿塑造成一位品行高尚、人格魅力超群、能力出众、精力过人、极富正义感和同情心、事业心的实干政治家，以及一位具有欧洲和世界影响的政治家。

G.M.汤姆森：“十九世纪最伟大政治戏剧导演在寻找迪斯雷利的配角时，发现他是个仪表威严、目光炯炯的人，一位极为虔诚的、带有痛苦的加尔文派负罪意识的英国圣公会教徒，一位具有魅力的雄辩家和财经大师，一位会在情绪激动之下支持改革运动的人，一个认为政治是各种道义力量表演的舞台的人。他就是威廉·尤尔特·格拉德斯通，苏格兰血统，生于英国并在那里接受教育。当时紧张的社会冲突有一半是由于他与迪斯雷利之间极为深刻的敌意所致。”

父亲：约翰·格莱斯顿，因经营西印度群岛奴隶贸易致富。本是自由主义者，后来加入保守的托利党，1846年受封为男爵。

格莱斯顿著有《国家及其与教会的关系》（1838）、《荷马和荷马时代研究》（1858）、《往事拾遗》等。

格莱斯顿去世后，被葬在威斯敏斯特教堂墓地。