康熙六年（1667），袭封衍圣公。九年（1670），授光禄大夫，十五年（1676），晋阶太子少师。

好诗文，工擘窠大字，善画墨兰，得元人赵孟頫之旨。卒谥恭悫。有《兰堂集》、《幸鲁盛典》。妻方氏，江苏昆山人，山东按察副使方恒女，工诗，善画。

《清史稿》列传二百七十儒林四：毓圻，字钟在。方幼，年十一，朝京师。圣祖召见瀛台，礼度如成人，奏对称旨。越二年，上幸学，召毓圻陪祀，太皇太后召入见，赐坐，问家世，具以对，赐茶及克食。辞出，命内臣送至宫门外，传谕从官善辅翼之。上御殿，毓圻从诸大臣朝参，及退，命自御道行，逡巡辞，上敦谕之，乃趋出。加太子少师。二十三年，上东巡，释奠孔子庙，留曲柄黄盖。谒林，周览遗迹，每事问，毓圻谨以对。因请扩林地，置守卫，除租赋，设百户，官秩视卫守备，皆许之。毓圻辑《幸鲁盛典》以进，复奏请重修孔子庙，白巡抚及河道总督，免县人河工应役。雍正元年，世宗命追封先圣五代王爵。十月，毓圻诣阙谢，疾作，上命医诊视，赐参饵。十一月，卒於京师，上遣内大臣奠茶酒。丧归，命皇三子及庄亲王允禄临奠，行人护行，赐葬，谥恭悫。毓圻工书，爱兰，自号曰兰堂。子传铎袭。在孔林东北处，有一座立有御碑亭的墓即为孔毓圻的墓葬。墓前有石碑1通，篆书“光禄大夫太子少师六十七世袭封衍圣公恭悫（què）先生墓”，由光禄大夫兼工部尚书、云间王顼（xū）龄篆。