1927年，孙瑜进入长城画片公司担任编导。1928年，独立执导个人首部电影《渔叉怪侠》；同年，长城画片公司停业。1929年春季，进入民新公司，并编导了武侠电影《风流剑客》；同年，新组成的联华影业公司请孙瑜执导首部影片《故都春梦》（朱石麟、罗明佑编剧），并首次与阮玲玉合作，影片真实地反映了现实生活中旧知识分子的苦难历程；此外，还执导了滑稽短片《自杀合同》。

1930年，为新组建的联华公司编导剧情电影《野草闲花》，该片则首次使用了白话体字幕和配音插曲，插曲为《寻兄词》。1931年，由其执导的剧情电影《野玫瑰》上映。1932年，执导由黎莉莉、袁丛美共同主演的爱情电影《火山情血》；同年，执导剧情电影《天明》，该片讲述了渔村中一对表兄妹来到大城市谋生的故事。

1933年，执导由阮玲玉、黎莉莉搭档主演的剧情电影《小玩意》。1934年，执导由黎莉莉、张翼搭档主演的剧情电影《体育皇后》；同年，执导剧情电影《大路》，该片讲述的是一群年轻的筑路工人保家卫国的故事。

1936年，由其执导的剧情电影《到自然去》上映，该片根据英国剧作家詹姆斯·巴蕾的剧作《可钦佩的克莱敦》改编。1937年，执导电影《联华交响曲》。1940年，执导剧情电影《长空万里》，该片讲述了一群青年逐步走向抗战前线，献身于航空战线的爱国故事；同年，由其执导的剧情电影《火的洗礼》上映。

1945年春季，应美国 “ 哈蒙基金会 ”邀请赴美国编译宣传中国抗战的纪录片；10月，开始担任中国电影制片厂驻美代表。1950年，由其执导的传记电影《武训传》上映，该片以清朝末年武训的生平事迹为主题，影片被《大众电影》评为10部“最佳国产影片”之一。

1949年，在北京第一次全国文代会期间，在中国电影协会晚宴上，周总理和孙瑜再度相逄，周以惊人的记忆力说出了孙瑜读南开中学的学名，并为他题词：“为人民的电影事业而努力”。

1955年，与郑君里联合执导剧情电影《宋景诗》。1957年，与蒋君超联合执导剧情电影《乘风破浪》；同年，在《文汇报》发表《尊重中国电影的艺术传统》一文，提出导演是摄制组的“三军统帅”的观点；此外， 还参演了剧情电影《暴风中的雄鹰》。

1958年，执导由魏鹤龄主演的剧情电影《鲁班的传说》。1960年，赴贵阳执导戏曲片《秦娘美》，该片根据梁少华梁耀庭的原著改编，这是孙瑜执导的最后一部影片。

1966年，“文革”爆发，因《武训传》而受到批判。1968年3月，被关进“牛棚”一年又两个月。1969年冬季，被送进奉贤“五七干校”劳动，两天后因脚伤返回上海住院治疗。1978年，获得“解放”，创作音乐诗史《长江大合唱》。

1979年，赴京参加第四次文代会。1982年，编写的《李白诗新译》在商务印书馆出版，选译李白诗121首。1983年，在上海文艺出版社《电影选刊》上发表旧作《自由魂》《春到人间》；同年，在香港电影学会《中国电影研究》上发表《船夫曲》。

1987年5月，由其编写的自传《银海泛舟——回忆我的一生》出版。1990年，由其编写的的自传《大路之歌》在台湾及海外出版；7月11日，孙瑜因病在上海逝世，享年91岁。

在影像结构上，孙瑜的电影基本采用美国经典电影的连贯性系统，通过局部镜头的整合完成整体空间的建构，即所谓“分析性剪辑”。他自始至终奉行剪辑至上，其电影以好莱坞连贯性剪辑为基础，同时也杂糅了其他形式的剪辑，如杂耍蒙太奇、越轴剪辑等。他电影的空间主要是利用剪辑创造的，而非使用长镜头创造。他是一个使命感和责任感很强的知识分子，在他的电影中有诸多救国的主题，如玩具救国、体育救国等。孙瑜不仅仅满足于讲一个封闭的故事，他急迫地希望观众与他剧中的人物产生对话。其电影既充满了恣肆汪洋的想象力和浪漫气息，又显现出一定的现实主义的悲观情调。孙瑜电影形成了独特的个人风格，是典型的作者电影（《文化艺术研究》评）。