突如其来的外星神秘敌人格米拉斯向地球发起了进攻。世界各国集结全部战力进行防卫，却惨遭覆没。格米拉斯投下了无数的游星炸弹，人类大部分被炸死。2199年，距离宇宙大战过去了五年，被炸弹放射能污染的地球即将消亡。为数不多的幸存者们在地下绝望地生活着，当年地球军王牌飞行员古代进也在其中。由于家人格米拉斯的攻击中死去，悲伤过度的古代进消沉不振，离开了军队。

某天，有不明物体落到地球，那是从十四万八千光年外的星球伊斯康达尔来的讯息包。根据其中的信息，伊斯康达尔有着能够净化放射能的装置。这是人类最后的希望。地球防卫军制造了最后的宇宙战舰大和号，将之派往伊斯康达尔。古代决定登上大和号，重返宇宙战场。距离地球的末日还有一年时间，大和号踏上了战斗之旅。